Las 'madres' del CRISPR/Cas9: "En España los recortes en investigación han durado demasiado"

La revolución genética más importante de los últimos tiempos empezó como las grandes historias de la ciencia: por simple curiosidad. En los años noventa, el microbiólogo Francisco Martínez Mojica (Elche, 1963), que trabajaba en la Universidad de Alicante, se empeñó en averiguar por qué unas bacterias de las salinas de Santa Pola se comportaban de una forma rara.

En su genoma aparecían secuencias genéticas repetidas a intervalos regulares. Tras diez años estudiándolo y sin apenas financiación, el investigador alicantino llegó a su momento eureka. Las bacterias habían desarrollado un mecanismo de defensa en su sistema inmune para enfrentarse a sus enemigos, algo inaudito en estos seres.

Lo que Mojica no se imaginaba entonces era que su descubrimiento –que bautizó como CRISPR–, daría lugar a la herramienta de edición genética más rápida, precisa y barata de la historia, con la que los científicos esperan poder curar una larga lista de enfermedades, entre ellas, varios tipos de cáncer y el sida.

Tras leer la investigación de Mojica, las científicas Emmanuelle Charpentier (Juvisy-sur-Orge, Francia, 1968) y Jennifer Doudna (Washington, EEUU, 1964), decidieron imitar el comportamiento bacteriano en el laboratorio y crearon la tecnología CRISPR/Cas9, con la enzima Cas9 funcionando como tijeras para cortar regiones de ADN.

La publicación de la herramienta en Science en 2012 dio el pistoletazo de salida para que miles de científicos de todo el mundo se apresuraran a utilizarla en sus laboratorios. Como reconocimiento a la revolución que ha supuesto la técnica, los tres científicos han recibido el Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en Biomedicina.

EL ESPAÑOL ha hablado con Charpentier, directora del Instituto Max Planck de Biología de la Infección (Alemania), y con Doudna, catedrática de la Universidad de California Berkeley (EEUU), en su paso por Madrid para recibir el galardón.

En 2011, el japonés Shinya Yamanaka también recibió el Premio Fronteras del Conocimiento en Biomedicina y un año después, ganó el Nobel. ¿Se volverá a repetir la historia con CRISPR/Cas9 el año que viene?

Emmanuelle Charpentier: Creo que, en general, los comités se toman su tiempo.

Jennifer Doudna: No hay manera de predecirlo y, además, la decisión no nos corresponde a nosotras.

E C: Algún día, no se sabe cuándo, dentro de diez o veinte años, sí que habrá un reconocimiento para la técnica CRISPR. Más allá de eso, no se puede decir mucho más.

Como científicas, ¿qué significaría ganar el Premio Nobel?

E C: Se considera el gran reconocimiento, el más importante. También es el premio más conocido, pero hay muchos otros con comités de científicos de mucho prestigio y que tienen su valor.

El año pasado no hubo ninguna mujer entre los galardonados. ¿Cómo es posible?

E C: En general, no hay muchas mujeres en los Nobel. Creo que depende de la materia que se esté reconociendo porque muchas veces hay campos de trabajo en los que no investigan demasiadas mujeres. Hay que tener en cuenta que en nuestra área, a nivel de líderes, el porcentaje de investigadoras que llegan a serlo es bajo.

¿Cómo surgió la idea de trabajar juntas?

E C: Nos conocimos en una conferencia sobre bacterias a la que asistía Jennifer como una especie de bicho raro, porque ella se había centrado en investigación de ARN pero no específicamente sobre bacterias. Luego empezó a trabajar con estos microorganismos para conocer la estructura de las proteínas e interactuar con los ARN de CRISPR. Yo estaba trabajando en un sistema CRISPR/Cas9 y decidimos hacerlo juntas para encontrar el mecanismo de acción. Jennifer ya era muy conocida en el área de investigación. Era la más activa publicando artículos que, además, eran muy buenos. Como nos empezamos a llevar muy bien, nos pusimos a colaborar.

J D: Por mi parte, con mi equipo estábamos trabajando en biología del CRISPR pero no como lo que Emmanuelle estaba estudiando en su laboratorio. Me pareció buena idea que colaborásemos para estudiar las funciones de las proteínas en este sistema, especialmente el de la proteína CRISPR/Cas9. Uno de los momentos quizás más importantes de mi vida fue una comida que tuvimos en Puerto Rico. Estuvimos paseando por el Viejo San Juan, en aquellas calles adoquinadas, mientras hablábamos del proyecto. Recuerdo que me dijiste (mira a Charpentier): "Esta proteína es muy interesante y lo sería aún más entender cómo funciona". Y resultó muy cierto. (Ríen las dos).

Cuando publicaron su artículo en Science en 2012, ¿pensaron que iba a provocar una revolución?

E C: Tienes que ser modesto y pensar que se logra paso a paso. Tras el artículo, se publicaron rápidamente numerosos estudios sobre las aplicaciones de CRISPR. También hay que valorar la cantidad de científicos que se nos han acercado porque van a trabajar en ello. Está claro que es algo importante y que lo que has publicado puede ser una alternativa muy interesante, con una amplia batería de aplicaciones útiles que se están poniendo en marcha.

Hace unas semanas, un artículo publicado en Nature Methods afirmaba que la técnica CRISPR/Cas9 estaba asociada a mutaciones. ¿Lo han leído?

J D: Sí, es un estudio terrible. El artículo habla de dos ratones que se crean y hacen un uso de las tijeras CRISPR muy poco usual. La mayoría de los científicos no utilizan la tecnología así. Solo con crear estos ratones los autores ya estaban generando mutaciones. Además, no hicieron los controles adecuados ni realizaron análisis estadísticos. Publicaron un artículo no revisado por otros científicos, que tampoco es algo que se suela hacer. Normalmente, antes de publicar, lo haces pasar por el criterio de otros investigadores, con lo cual, no es un artículo que se pueda tomar en consideración. Me molesta muchísimo porque es muy irresponsable. Es un tema importante y lo han hecho muy mal.

E C: A lo mejor lo que querían era ganar atención, pero no es bueno para nadie.

J D: Muchos científicos están indignados con ese artículo.

Parece raro que llegara a publicarse en una revista como Nature Methods.

J D: Sí, es una publicación conocidísima.

¿Pero el artículo no ha tenido una revisión por pares [realizada por otros científicos como se suele hacer en la revistas de este tipo]?

J D: No porque lo publicaron como correspondencia al editor y, normalmente, estos artículos se publican según su juicio.

[El 14 de junio la revista publicaba una nota editorial en la que advertía a los lectores que "las conclusiones de este documento están sujetas a críticas que están siendo consideradas por los editores"].

¿Conocemos todos los detalles de CRISPR/Cas9 o hace falta más investigación?

E C: Necesitamos trabajo estructural para poder explicar la verdadera diversidad de la naturaleza del sistema CRISPR y así poder generar una ingeniería de la enzima para hacerla potencialmente más específica y, al mismo tiempo, más flexible.

¿Pero la tecnología es segura?

E C: Sí. La parte menos segura tiene que ver con la forma en que se hace llegar a la célula, no con la técnica en sí.

J D: Ese ha sido otro de los problemas en el artículo que mencionaba de Nature Methods. Solo inyectaron sustancias químicas a los ratones. Indujeron daños al ADN que nunca controlaron en el experimento.

Ahora mismo, ¿siguen investigando sobre la técnica en sus laboratorios?

E C: No solo sobre CRISPR.

J D: Seguimos interesándonos por los mecanismos fundamentales de regulación genética. Algunas personas de mi laboratorio sí están trabajando en el sistema CRISPR pero siempre he tenido a dos o tres investigadores que operaban con otras herramientas.

En rueda de prensa han afirmado que dentro de dos años podríamos ver las primeras aplicaciones terapéuticas de la herramienta. Personalmente, ¿qué les gustaría que se consiguiera?

J D: Sería fantástico ver curar a un niño de una enfermedad genética. Sería maravilloso. Por ejemplo, la ceguera genética.

¿Puede que dentro de cinco años sea una realidad?

J D: Es difícil decirlo. Del trabajo que hemos hecho Emmanuelle y yo con las empresas puede desprenderse que en dos o tres años se pueden iniciar algunos tipos de ensayos clínicos.

La tecnología permite editar el ADN de embriones lo que plantea dilemas éticos. ¿Cuáles son las líneas rojas?

E C: Cuando se habla de embriones humanos, mi teoría es que es muy difícil utilizar la tecnología para corregir en ellos más de una mutación. Tiene que existir la posibilidad de seleccionar embriones in vitro y también habría que evitar ciertas mutaciones. Si se hace posible la investigación en embriones, se puede utilizar esta tecnología para estudiarlos, pero siempre con fines de investigación.

¿Y usarla para mejorar la condición humana? ¿Sería una línea roja?

E C: ¿Crear superhumanos?

J D: Para el futuro próximo no es una amenaza. Es más una fantasía.

E C: La evolución natural lo ha hecho tan bien que no hace falta.

En España la financiación pública de la investigación lleva muchos años sufriendo recortes. De hecho, Mojica realizó su estudio sobre bacterias sin apenas fondos. ¿Por qué creen que es importante invertir en ciencia?

J D: Sin financiación, sin ciencia básica no podríamos realizar nuestro trabajo.

E C: Muchos de los desarrollos y tecnologías que hay actualmente, no solo en biomedicina, provienen de la investigación básica. Incluso los modelos matemáticos. Todo viene de la ciencia básica, de estos científicos que hacen ciencia por la ciencia.

El germen de esta revolución genética fue la curiosidad de Mojica hacia las bacterias. ¿Es la curiosidad el ingrediente básico de la ciencia?

E C: Yo creo sí. Es importantísimo mantener esa curiosidad. Y es importante que a algunos de nosotros nos paguen por hacernos esas preguntas, por sentir curiosidad y por generar conocimiento adicional. Que nos preguntemos por qué estamos en este planeta y por qué tenemos un cerebro. En relación con lo que decía antes, creo que España se ha visto muy afectada por los recortes de financiación pública en la investigación y creo que ha durado ya demasiado. Los científicos españoles han sufrido especialmente estas condiciones y no tiene pinta de mejorar.

¿Qué consejos darían a los adolescentes que están pensando estudiar una carrera de ciencias?

E C: Es cuestión de que te guste lo que haces, de vocación. Tienes que sentir esa atracción fuerte y, aunque tengas dudas, si tienen la vocación, les diría "hazlo", "arriésgate porque el que no arriesga no gana". Es cierto que es difícil porque los jóvenes no tienen tanta seguridad como antes pero a lo mejor es cuestión de arriesgarse, de cambiar un poco la mentalidad. A nivel educativo es importante preparar a los alumnos psicológicamente para que no vean esa falta de perspectivas claras como un aspecto negativo sino positivo, porque yo creo que la sociedad está evolucionando. Hay que mantener la motivación de los jóvenes, que sepan que, independientemente de lo que hagan, siempre van a tener oportunidades.

J D: Para las chicas que piensen en estudiar una carrera de ciencias, no ha habido nunca un mejor momento. Cada vez es más fácil para las mujeres acceder a las ciencias. Además, hay figuras que están haciendo un trabajo importante y que pueden motivar a las chicas. Viendo a estas mujeres pueden sentir que también pueden lograrlo si les encanta la investigación. Es una suerte que ambas hayamos tenido mentores muy buenos que pueden inspirar a las futuras generaciones.