Un estudio del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) que publica la revista Nature ha proporcionado nuevas evidencias de cómo determinadas neuronas y conexiones en el cerebro se vuelven más vulnerables al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Además, el nuevo trabajo revela factores que hacen a algunas personas más resistentes incluso cuando los procesos neurodegenerativos comienzan. Para identificar posibles objetivos terapéuticos, los investigadores compararon la expresión de los genes en distintas regiones cerebrales, en personas con y sin la enfermedad.
Aunque todas las células del cerebro contienen el mismo ADN, lo que las diferencia en cuanto a identidad y funciones es la expresión de los genes individuales. Con ayuda de nuevos métodos de computación, los investigadores lograron analizar los cambios en la expresión genética de más de 1,3 millones de células de 70 tipos diferentes. Estas se repartían por seis regiones cerebrales cartografiadas a partir de las muestras de 48 donantes de tejido, 26 de los cuales habían fallecido con un diagnóstico de alzhéimer y otros 22 que no habían padecido la enfermedad. Esto ha permitido una comparativa inédita hasta la fecha.
Los primeros signos de la patología amiloide y la pérdida de tejido neuronal que acompañan al alzhéimer se producen en regiones del cerebro enfocadas a la memoria, como el hipocampo y la corteza entorrinal. Los investigadores pudieron determinar que un tipo de neurona excitatorial -encargada de transmitir información de los órganos sensoriales al sistema nervioso central- se encontraba en mucha menor medida en esas zonas en pacientes con la enfermedad. El déficit de esa neurona se relaciona con un peor desempeño en las pruebas de habilidades cognitivas, así como con la disrupción del circuito neuronal que forman y la proteína que vehiculan, la reelina.
La reelina es la protagonista de uno de los casos más sorprendentes de alzhéimer: el de un hombre en Colombia que sufría una variante prematura de la enfermedad pero que se mantuvo 20 años sin empeorar. Ahora, el nuevo estudio vincula la pérdida de las neuronas que producen esta proteína con el deterioro cognitivo. La conclusión, mantienen los investigadores, es que el cerebro se beneficia de la reelina, pero el alzhéimer puede acabar con las células cerebrales que la fabrican.
Otros pacientes, sin embargo, conservaban estas neuronas, lo que se relaciona con la resiliencia, es decir, la preservación de la capacidad cognitiva pese a la enfermedad. Para confirmar estos resultados, el equipo examinó las muestras de tejidos de ambos grupos de cerebros humanos, y lo comparó con cerebros de ratón modificados para modelar el alzhéimer. Estos experimentos confirmaron la reducción de las neuronas positivas en reelina en la corteza entorrinal.
Densidad de la expresión de genes en las neuronas de un paciente con deterioro cognitivo (izquierda) y resiliente (derecha).
Los análisis revelaron que varias regiones cerebrales expresaban genes asociados con una actividad antioxidante que conservaba la capacidad cognitiva incluso cuando el cerebro del paciente sufría acumulaciones de proteína tau y amiloide. También confirmó estudios anteriores que apuntaron a un suplemento alimenticio, la colina, como herramienta para ayudar a los astrocitos -células gliales- a contrarrestar la desregulación de los lípidos provocada por el gen relacionado con el riesgo de alzhéimer, el APOE4.
La nueva técnica es un equivalente de alta tecnología al microscopio con el que Alois Alzheimer caracterizó la patología hace más de un siglo, explica Manolis Kellis, jefe del Grupo de Computación Biológica del MIT. "Él vio placas de proteína amiloide y aglomeraciones de tau fosforilada, pero nuestro microscopio a nivel celular nos permite ver, gen a gen, miles de cambios biológicos sutiles pero importantes en respuesta a la enfermedad", relata. "La enfermedad puede adelantarse a los síntomas cognitivos una década o dos antes de que podamos diagnosticar el declive. Y si para entonces no podemos hacer mucho por tratarla, al menos podríamos intentar preservar la resiliencia del cerebro".