Los fármacos 'agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón', más conocidos como aGLP-1 o simplemente GLP-1, fueron diseñados originalmente como tratamiento contra la diabetes. Sin embargo, se han terminado convirtiendo en la terapia antiobesidad más destacada y prometedora. Entre ellos se cuentan la semaglutida (Ozempic) o la más reciente tirzepatida que ya han dado buenos resultados para la pérdida de peso.

Este tipo de moléculas reducen el apetito y el hambre, retrasan la liberación de alimentos -"vaciamiento"- desde el estómago y aumentan la saciedad tras las comidas. Sin embargo, sus versiones en vía oral son menos eficaces que en formato inyectable, motivo por el cual se están buscando alternativas. Y parece ser que la inteligencia artificial podría ayudar en dicha búsqueda.

Estos fármacos imitan la acción de la hormona natural GLP-1 y se unen a su receptor a nivel celular. Sin embargo, sus potenciales efectos adversos y su 'efecto rebote' cuando se dejan de tomar han empezado a plantear dudas al respecto. Así lo explica la investigadora Elena Murcia, del Grupo de Investigación en Bioinformática Estructural y Computación de Alto Rendimiento (BIO-HPC) y de la Unidad de Investigación de Trastornos de la Alimentación en la Universidad Católica de Murcia (UCAM).

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"Aunque se ha mostrado la eficacia de los agonistas GLP-1 actuales, existen algunos efectos secundarios asociados a su uso, como problemas gastrointestinales tipo náuseas y vómitos, e incluso cambios en la salud mental como ansiedad e irritabilidad", explica Murcia.

"Datos recientes han confirmado que interrumpir los tratamientos provoca la recuperación del peso perdido. Además, la mayoría de los aGLP-1 son péptidos, es decir, cadenas cortas de aminoácidos que pueden ser degradadas por las enzimas estomacales, motivo por el cual es más eficaz usarlos en vía inyectable que en vía oral", prosigue la investigadora.

Murcia y sus colegas sugieren que poder usar medicamentos que no sean péptidos lograría reducir sus efectos secundarios y maximizar la facilidad para ser administrados. Podrían administrarse como píldoras en lugar de inyecciones en el caso de compuestos no peptídicos como TTOAD2 y orforglipron, ambos en investigación actualmente.

Así pues, como presentarán en el Congreso Europeo sobre Obesidad (ECO 2024) en Venecia durante el próximo mayo, Murcia y sus colegas han usado técnicas de Inteligencia Artificial (IA) de alto rendimiento para identificar compuestos naturales no peptídicos. Estos activarían el receptor de GLP-1 como ya hacen los compuestos sintéticos aGLP-1 actuales, pero sin sus efectos adversos ni su potencial degradación a nivel estomacal.

Los investigadores se centraron en extractos de plantas y otros compuestos naturales con el objetivo de reducir los potenciales efectos adversos. Se usó un cribado virtual para examinar más de 10.000 compuestos e identificar aquellos que se unían al receptor GLP-1. A continuación, usando otros métodos basados en la IA para observar en qué medida los enlaces eran similares a la unión entre la hormona GLP-1 y su receptor. Se acabaron eligieron los 100 compuestos más adecuados.

Finalmente, se realizó un análisis visual adicional para determinar si estos últimos 100 compuestos interactuaban con residuos clave (aminoácidos) en el receptor. Tras todos estos cribados se llegó a una lista de 65 compuestos, de los cuales destacaron dos en particular. Su unión con el receptor GLP-1 es fuerte, similar a TTOAD2 y orforglipron.

Ambos proceden de plantas muy comunes, cuyos extractos se han asociado en el pasado con beneficios sobre el metabolismo humano. Sin embargo, de momento, los investigadores no han otorgado más detalles sobre las plantas o los compuestos hasta que se concedan las patentes al respecto. Se espera que en el futuro estos compuestos puedan administrarse en forma de comprimidos.

"Si nuestros cálculos basados en IA se confirman in vitro y en ensayos clínicos, tendremos nuevas opciones terapéuticas para controlar la obesidad. ", anima Murcia. "Los estudios basados en computación tienen ventajas como la reducción de tiempo y costes, además de análisis rápidos de grandes conjuntos de datos, flexibilidad en el diseño experimental y la capacidad de identificar y mitigar riesgos éticos y de seguridad. Estas simulaciones nos permiten aprovechar los recursos de la IA para analizar problemas complejos", concluye.