El bioinformático español que busca curar el COVID-19: "Los antiinflamatorios son prometedores"

El término "enfermedades raras" puede llevar a engaño: su rareza radica en que cada una la sufrirá un pequeño número de individuos, pero hay más de 6.000 diferentes, un dilema endiablado a la hora de priorizar la investigación farmacológica. Joaquín Dopazo, director del Área de Bioinformática Clínica de la Fundación Progreso y Salud, dependiente de la Junta de Andalucía, propuso una solución tecnológica: diseñar mediante Big Data modelos con los genes involucrados en cada enfermedad que permitan ensayar múltiples tratamientos con un ahorro de costes y de tiempo.

Este proyecto, 'Machine Learning para combatir enfermedades raras (MLDrugRD)', fue impulsado en 2018 por una Ayuda para Equipos en Big Data de la Fundación BBVA. Ahora, en plena pandemia mundial por el nuevo coronavirus SARS-CoV-2 y su enfermedad asociada, COVID-19, el equipo de Dopazo ha reenfocado su metodología para colaborar en el esfuerzo internacional para dar con tratamientos que reduzcan por un lado la incidencia de contagios y ayuden por el otro a la recuperación de los enfermos más graves y vulnerables.

¿Cómo explicaría en qué consiste el proyecto para aplicar el Machine Learning a la búsqueda de terapias?

Es la extensión del proyecto que comenzamos con la Fundación BBVA sobre enfermedades raras, y que hemos trasladado a la COVID-19. Lo que hacemos, básicamente, es construir un modelo matemático de la enfermedad y utilizar inteligencia artificial -Machine Learning- para ver qué proteínas están involucradas en la infección por coronavirus. Y si esas proteínas ya son dianas terapéuticas de otros fármacos, podemos sugerir que pueden servir para tratarla. A día de hoy tenemos datos sobre qué proteínas interactúan con el SARS-CoV-2 cuando entra en la célula humana y se replica. Lo que hemos hecho es un mapa de señalización del metabolismo humano y definido qué partes corresponden a la enfermedad. Cruzamos información y conocimiento sobre cómo funciona la célula, ponemos la interacción del virus por encima y miramos qué ocurre aguas abajo. 

¿Qué es lo que ocurre entonces?

Observamos fenómenos ya conocidos, como la respuesta inflamatoria, las tormentas de citoquinas... es como un mapa de carreteras en el que vemos las proteínas a las que toca el coronavirus, y cómo se relacionan unas con otras. Es el mapa de la enfermedad, digamos. Y está en continua mejora, porque formamos parte de un proyecto internacional, el Disease Maps, que permite definir con el asesoramiento de expertos lo que se sabe -y que no se sabe- sobre lo que hace el coronavirus.

¿Tenemos a estas alturas un conocimiento suficiente de cómo se produce la infección?

Digamos que nuestra versión del mapa es relativamente razonable. Tenemos muchísimos datos de expresión génica, qué genes están activos en el organismo durante la infección, y hacemos que el método aprenda qué proteínas del mapa están controlando la enfermedad y son al mismo tiempo dianas terapéuticas de fármacos ya aprobados. La hipótesis es que también sirvan para controlar la COVID a todos los niveles, desde los asintomáticos a los casos más graves.

¿Las proteínas habría que entenderlas como 'interruptores' en este proceso?

Sí, pero no buscamos cualquier 'interruptor'. Hay una lista de unas seis o siete mil proteínas que son dianas terapéuticas de fármacos en varias bases de datos. Otras pueden tener más influencia, pero, si no tenemos una medicación dirigida contra ellas, no va a haber tiempo para desarrollarla. Por otro lado, los fármacos que existen, que tienen biodisponibilidad, han pasado los ensayos, no son tóxicos... si sirven para esta enfermedad, los podemos utilizar ya. No tenemos que pasar por las fases anteriores, solo hay que demostrar su utilidad. 

Fármacos sobre los que se ha hablado mucho, como la hidroxicloroquina o el remdesivir, no se están demostrando concluyentes en los ensayos. ¿Qué falla?

Nuestro campo es el de proponer los fármacos, y los mencionados se han propuesto por distintas razones. Algunas observacionales, otras porque alguien ha pensado que sería una buena idea. Es el caso del remdesivir, propuesto originalmente contra el ébola, ya tenía detrás cierta polémica: in vitro, funciona bastante bien y es muy razonable, pero en pacientes, no ha demostrado más efectividad que el placebo contra la COVID-19. ¡Y tampoco contra el ébola! Esta es la fase que nos faltaría y para la que faltan ensayos, hay pocas publicaciones y con pocos pacientes. Hacer en 'tiempo de vuelo' estas cosas siempre es complicado. 

¿El Machine Learning puede ayudar a elegir con mayor precisión las terapias?

Nosotros, con nuestra metodología, proponemos otros fármacos diferentes con un razonamiento de causalidad. Yo sé que este fármaco influye en el mecanismo que emplea el virus para infectar o en el que usa la célula para desencadenar la respuesta inmune peligrosa para el paciente. Y lo que se está haciendo mucho es el tratamiento compasivo: parece que funciona en contados pacientes hospitalarios, pero luego el ensayo clínico más amplio no lo corrobora. Puede que luego se administre al paciente y no funcione, eso pasa con todos los fármacos. Con nuestra metodología, sin embargo, hay una razón más allá del "a mí me parece que...".

Pienso en el caso de la famotidina, un fármaco barato que EEUU estudia para la COVID. ¿Han detectado ustedes medicaciones comunes prometedoras a este respecto?

La verdad es que los que más nos llaman la atención, los más prometedores de los que nos salen, son esencialmente de dos ramas: antivirales por un lado que potencialmente bloquean la entrada y la reproducción del virus dentro de la célula, y fármacos que contienen la respuesta inmune e inflamatoria por el otro. Y de hecho, algunos de los medicamentos "curiosos" que nos han salido tienen una función antiinflamatoria. 

¿Hablamos de antiinflamatorios comunes, tipo ibuprofeno?

No nos sale el ibuprofeno, pero sí algún antiinflamatorio relativamente común, como el tocilizumab, que se usa para la artritis reumatoide. Ése parece que funciona, a la espera de comprobación. El problema es que el nivel de fabricación es para una población relativamente pequeña. La cuestión no es solo dar con un buen fármaco, sino que además sea administrable  de forma realista. Si hubiera salido el ibuprofeno, hubiera sido fantástico [Ríe]. Es de alta disponibilidad y no se lo quitas a nadie. 

¿La diferencia de tiempos y de método entre el uso médico compasivo y los ensayos clínicos pueden explicar las decepciones que nos llevamos cuando los fármacos prometedores no se confirman?

El problema es que, como esto es una enfermedad nueva, no sabemos aún lo que funciona. Pero hay que actuar rápido, y para el desarrollo de un fármaco nuevo, cinco años no se los quita nadie. Solución: reutilicemos fármacos ya aprobados, y quitemos un montón de fases clínicas de por medio. Pero aún así hay que hacer una serie de comprobaciones. Y el problema con el uso compasivo es que puede parecer que algo ha funcionado cuando el paciente se ha curado por una combinación de otros factores. Hay que comprobarlo, por lo menos con un mini-ensayo clínico, que ahora se están haciendo más acelerados por un tema de pura necesidad. Y con nuestra metodología  hay un mecanismo detrás más allá de un "a mí me ha funcionado".

¿Cuánto tiempo estima que nos ha ahorrado el Machine Learning en la búsqueda de una terapia?

Con respecto al proceso de reutilización de un medicamento tal y cómo lo hace la industria farmacéutica, que pasa por montar un ensayo, probar todas las moléculas y ver cuáles tienen una actividad in vitro, nosotros proponemos empezar directamente por las 50 más prometedoras, con una probabilidad mucho mayor de éxito. Estamos hablando de enormes ahorros económicos y de un ahorro de tiempo bastante grande. El ensayo clínico no lo quita nadie, pero en el caso más optimista, digamos que nos hemos saltado bastantes meses, sino un año.