Coronavirus: éste es el motivo por el que hay personas que lo pasan sin enterarse

"¡No puede ser! Era un chico tan joven, sano, deportista… ¿Cómo es que la COVID-19 se lo ha llevado?" Aunque es cierto que el coronavirus se ceba con los grupos más vulnerables, con edad avanzada o con patologías previas (problemas respiratorios, enfermedades cardiovasculares, diabetes u obesidad), ser lozanos y saludables no necesariamente nos libra de contraer la enfermedad. Ya lo ha avisado la Organización Mundial de la Salud: hay un número significativo de jóvenes que han fallecido.

¿Por qué? Lo ignoramos, de momento. Como tampoco sabemos a ciencia cierta por qué la infección con el virus SARS-CoV-2 varía desde formas totalmente asintomáticas a formas sintomáticas. Ni por qué en estos últimos los síntomas abarcan desde manifestaciones gastrointestinales y dermatológicas hasta pérdida del olfato o, en los casos más graves, neumonías bilaterales severas que pueden llegar a causar la muerte del paciente.

Entre las posibles explicaciones que barajan los expertos está la opción de que exista inmunidad cruzada por exposición previa a otros coronavirus causantes del resfriado común. La carga viral a la que ha estado sometido un paciente también parece jugar un papel clave. Incluso existen estudios sobre el posible rol de la microbiota intestinal en el curso de la infección por SARS-CoV-2.

A todo esto se suma que algunos investigadores sospechan que nuestros genes podrían desempeñar un papel importante en el curso de la enfermedad. Esto es, que pequeñas diferencias individuales en el genoma podrían influir en la gravedad y desarrollo de la enfermedad. Si se confirma, identificar los cambios en el ADN de las personas genéticamente más susceptibles permitiría adoptar para ellos medidas más severas de prevención.

No sería ninguna sorpresa. Ya se han identificado variantes genéticas en humanos que afectan a la susceptibilidad a otras enfermedades producidas por distintos agentes infecciosos. Incluyendo virus (SIDA, hepatitis), parásitos (malaria) y bacterias (lepra, tuberculosis).

Así por ejemplo, se han identificado individuos que presentan una resistencia natural al VIH, causante del sida. El análisis genético permitió identificar mutaciones en el gen CCR5, que codifica para el receptor de quimiocinas CCR5 presentes en linfocitos T. Todo apunta a que este receptor actúa en la respuesta inflamatoria a la infección, lo que abre la puerta al desarrollo de estrategias terapéuticas basadas en inhibidores de la entrada viral.

También se conocen mutaciones en genes implicados en las respuestas inmunitarias mediadas por interferón que disparan la susceptibilidad a infecciones por virus, Salmonella o micobacterias.

Una letra nos puede sentenciar

¿Cómo sabremos si la genética de un individuo puede tener un papel importante en la susceptibilidad a ser infectado por el virus SARS-CoV2? Un simple cambio en uno solo de los 6.600 millones de nucleótidos del genoma de cada individuo -la mitad heredada de la madre y la otra mitad del padre- podría hacer que la proteína generada a partir del gen que contiene esta mutación no funcionara. Como consecuencia, se dispararía o bien la susceptibilidad a la infección por este virus, o bien el riesgo de una respuesta del sistema inmunitario exacerbada ante la presencia del SARS-Cov-2.

Tenemos muchos ejemplos de enfermedades producidas por la mutación de un único nucleótido (SNP). Sin ir más lejos, la anemia falciforme, en la que el simple cambio de una A por T se traduce en un cambio de un aminoácido de la proteína hemoglobina beta, lo que da lugar a eritrocitos con formas anómalas que ocasionan graves problemas cardiovasculares en la persona homocigota (es decir, portadora de mutaciones en las copias heredadas tanto de padre como de madre).

Paradójicamente, los individuos cuyo ADN incluye una sola copia de esta mutación (heterocigotos) tienen la ventaja evolutiva de ser prácticamente inmunes a la malaria. No es descabellado pensar que podría suceder algo parecido en los afortunados asintomáticos de COVID-19.

En otras ocasiones lo que ocurre es que pequeñas inserciones o deleciones (InDels) inactivan un gen o afectan a la cantidad de proteína producida. Otro posible cambio genético podría ocurrir como consecuencia de la rotura de un cromosoma y su deficiente reparación, dando lugar a la pérdida de una región importante del genoma.

Todas estas opciones serían factibles para la COVID-19, y podrían derivar tanto en un aumento de la susceptibilidad o riesgo a sufrir la enfermedad, como en un perfil de paciente asintomático.

Candidatos genéticos

¿Pero por dónde empezamos a buscar? Hay varios genes candidatos que apuntan maneras. Para empezar, tenemos el gen ACE2, que codifica para una proteína de membrana (a saber, la enzima convertidora de la angiotensina) que utiliza el virus SARS-CoV-2 para entrar en la célula. Las variaciones en este gen o en su expresión podrían facilitar o dificultar la entrada del virus en las células.

Tampoco hay que menospreciar el posible papel de los genes HLA, implicados en la respuesta inmune y que se sabe que presentan variaciones características de diferentes poblaciones. Su lectura podría dar mucha información sobre cómo el organismo controla la infección por el virus.

Sin embargo, no tendría sentido quedarse ahí. La genética suele dar muchas sorpresas, y para tener una visión completa es necesario estudiar todo el genoma. Con este fin han surgido a nivel mundial más de cien iniciativas públicas (COVID-19 Host Genetics Initiative) y otras cuantas privadas, como 23andMe, dispuestas a identificar qué variaciones en el ADN predisponen a sufrir COVID-19.

Concretamente en España cabe destacar la iniciativa liderada por los investigadores Ángel Carracedo (del Grupo de Medicina Genómica de la Universidad de Santiago de Compostela) y Pablo Lapunzina (del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras). Juntos estudiarán a unos 8000 pacientes españoles y latinoamericanos infectados por el SARS-CoV-2. Se espera que la comparación entre los tres grupos en estudio –pacientes con sintomatología muy grave ingresados en UCI, pacientes que han requerido hospitalización y pacientes asintomáticos– revele diferencias estadísticamente significativas y permita identificar biomarcadores de riesgo.

Una parte del estudio se llevará en el Centro Nacional de Genotipado-ISCIII que realizará un análisis de asociación masivo (GWAS) con un chip que incluye unas 850.000 variaciones de tipo SNPs e InDels que varían frecuentemente en las poblaciones humanas, especialmente las que cubren genes implicados en rutas de inflamación y rutas de inmunidad. El estudio se complementará con el análisis del genoma completo de unas 300 personas.

España: único país sin especialidad de Genética Clínica

Han transcurrido escasos cuatro meses desde que se secuenció el genoma del virus SARS-CoV-2 causante de la enfermedad COVID-19. Nunca antes se había visto una colaboración tan grande entre grupos de investigación a nivel internacional.

El avance en la comprensión del virus y la enfermedad que provoca requerirá su tiempo. Lo que a estas alturas sí deberíamos tener claro es que la solución para esta pandemia solo puede venir de la mano del conocimiento científico. Sin duda, el estudio de la variabilidad genética en humanos será muy relevante para comprender la diversidad de respuestas ante la infección por SARS-Cov-2.

Una vez se identifique la variabilidad de la respuesta de los pacientes podremos poner en marcha una medicina personalizada de precisión. Lástima que, desafortunadamente, España siga siendo el único país de la Unión Europea sin la especialidad de Genética Clínica. 

*Enrique Viguera Mínguez, profesor del departamento de Biología Celular, Genética y Fisiología, Universidad de Málaga

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