Supongamos que a un conocido suyo le han diagnosticado un cáncer colorrectal y comienza un tratamiento con 5-fluorouracilo, un agente quimioterápico de uso frecuente. Recuerda el caso de otro conocido que se trató con el mismo fármaco y lo pasó muy mal, su nivel de glóbulos rojos cayó espectacularmente y tenía diarreas continuas. No se preocupe en advertirle de los efectos secundarios, pues es más que probable que este nuevo caso haya sido sometido a un test genético que le haya garantizado la seguridad del tratamiento.

La determinación del gen DPYD es una de las pruebas genéticas más frecuentes. Este gen no es exactamente igual en toda la población sino que hay varios tipos, en los que algunas bases (las moléculas que conforman el ADN) están cambiadas. Entre un 10% y un 40% de las personas portan variantes que son más propensas a desarrollar efectos secundarios graves con la fluoropirimidinas –el grupo de medicamentos al que pertenece el 5-fluorouracilo– y para un 1% de ellos puede ser mortal.

Por suerte, la prueba para determinar qué gen exacto porta una persona cuesta unos 20 euros, puede realizarse con una sola gota de sangre y "está en casi todos los hospitales españoles", explica a EL ESPAÑOL Fernando Gutiérrez Nicolás, jefe de la Unidad de Investigación del Complejo Hospitalario Universitario de Canarias.

"Hoy en día se han abaratado las pruebas de genotipado", comenta. Una de cada 800 personas es portadora de una versión del gen TPMT que puede provocar una toxicidad letal de ser tratada con 6-mercaptopurina (una quimioterapia usada en leucemia linfoblástica pediátrica) o azatioprina (para la enfermedad inflamatoria intestinal). El test que lo descubre cuesta 15 euros cuando "hace unos años podría costar 10 veces más".

Hay más de 40 medicamentos, desde antirretrovirales hasta analgésicos, pasando por antitrombóticos y antibióticos, que se ha descubierto que son susceptibles a variaciones concretas en genes determinados. La farmacogenómica se encarga de determinar cómo variantes concretas de los genes influyen en el metabolismo de los medicamentos.

Genética y medicamentos

Es quizá la vía menos conocida de cómo la información genética se puede aprovechar para mejorar los tratamientos de las personas. Sin embargo, un informe publicado en Reino Unido quiere dar el impulso definitivo a esta rama del conocimiento y acercar la medicina al futuro: contar con la información genómica completa de las personas para que un sistema informatizado avise a los médicos cómo debe personalizar la prescripción cuando acuda a la consulta.

El informe ha sido elaborado por el Real Colegio de Médicos y la Sociedad Farmacológica Británica. En él, David Prior, presidente del NHS England, el sistema público de salud de Inglaterra, afirma: "Siempre hemos sabido que somos diferentes, ahora sabemos el porqué. Y podemos usar ese conocimiento para predecir enfermedades, diagnosticarlas y tratarlas desde una perspectiva individual. Esto revolucionará la medicina".

Hasta ahora, los usos más comunes de los tests genéticos en la práctica clínica eran dos: pruebas como la del talón, en la que se extrae una gota de sangre a los recién nacidos para evaluar el riesgo de desarrollar enfermedades en el futuro; y la determinación de mutaciones somáticas (posteriores al nacimiento) en tumores que permite utilizar fármacos dirigidos a las mismas. Esto último es lo que se conoce como medicina de precisión.

En los últimos años "se han puesto de moda las mutaciones que alteran los procesos farmacodinámicos, los de eliminación de fármacos", explica Gutiérrez Nicolás. Es decir, algunos cuerpos excretan el fármaco rápidamente pero otros lo hacen de forma más lenta, pudiendo dar lugar a fenómenos de toxicidad por la alta exposición al medicamento.

Miguel Fernández-Burriel, farmacéutico de la Unidad de Genética del Hospital de Mérida y miembro de la Asociación Española de Genética Humana, profundiza en esta cuestión. "Hay un grupo de proteínas llamadas citocromos, una gran familia de más de 20.000 miembros a lo largo de todo el reino animal, que se encarga de detoxificar: quieras que no, un fármaco es una sustancia extraña que puede tener sus efectos tóxicos en el organismo".

El cuerpo expulsa el medicamento haciéndolo más o menos soluble para poder eliminarlo por la orina o por la bilis. Y ahí entra la capacidad de cada uno. "Hay pacientes que son metabolizadores más lentos y otros más rápidos".

Desde analgésicos a antivirales

Un ejemplo de ello es la codeína, un analgésico que durante mucho tiempo se utilizó para combatir los resfriados por sus propiedades antitusivas. El gen CYP2D6, que codifica una enzima del mismo nombre en el hígado (proteínas que funcionan como catalizadores, acelerando los procesos del cuerpo), se encarga de metabolizar el fármaco produciendo morfina.

La cuestión es que no todas las personas lo metabolizan de la misma forma. Hay metabolizadores pobres, intermedios, extensivos y ultrarrápidos. Estos últimos están más expuestos a los efectos secundarios del consumo de una gran cantidad de morfina, con graves consecuencias en el caso de, por ejemplo, niños con apnea obstructiva del sueño.

Algo parecido ocurre con el abacavir, un antirretroviral usado en VIH. Entre el 5% y el 7% de las personas tratadas con un cóctel de antirretrovirales en el que figuraba este fármaco desarrollaba un síndrome de hipersensibilidad a abacavir, caracterizado por fiebres, erupciones y síntomas gastrointestinales, entre otros. El culpable era el alelo HLA-B*57:01, una de las variaciones de un gen del antígeno leucocitario humano, una proteína usada por el sistema inmune del cuerpo.

Reino Unido quiere incorporar estas pruebas generalizándolas entre la población. Para ello existen iniciativas como el Proyecto 100.000 Genomas, donde hasta ahora se ha secuenciado la información genética de unos 85.000 pacientes, descubriendo que al menos el 50% de las personas con cáncer eran susceptibles de un enfoque personalizado. Ahora, quieren extenderlo a cinco millones de genomas.

En España, por el contrario, este tipo de pruebas no figuran en la lista de servicios comunes a todas las comunidades autónomas, si bien algunas están fuertemente implantadas. "En 2020, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (Aemps) recomendó la DPYD; todavía no está incluida pero hay una mayoría de hospitales que ya la hace", afirma Gutiérrez Nicolás.

El farmacéutico ve lejos llegar al momento en que están en Reino Unido, que es una potencia mundial en secuenciación y en incluir sus posibilidades en un sistema público de salud. "Esto es algo muy reciente en España, estamos muy por detrás".

Proyecto Medea

El gran problema para su implantación es la gestión de los datos. Supondría que el sistema conoce el riesgo particular de cada persona de desarrollar cáncer, diabetes, enfermedades neurodegenerativas… y de ser tratado para cada condición. "Por eso esta información debería estar siempre bajo la mano de sistemas públicos".

La protección de datos también es el principal escollo para Miguel Fernández-Burriel. "Es una información muy sensible. ¿A quién vas a dar acceso a ella, para quién y por qué, en qué condiciones? Ten en cuenta que, por protección de datos, cada vez que accedemos al historial de una persona, esto queda registrado".

Sin embargo, en España existe un programa piloto, llamado Proyecto Medea, cuyo enfoque es similar al británico. "Lo que se quiere establecer es que en el sistema informático ya aparezcan las contraindicaciones y las posibles alteraciones que puedan generar la metabolización del medicamento en cada persona".

Hay otra cuestión, la económica. Secuenciar el genoma de cada paciente para buscar todas las mutaciones relevantes conocidas costaría unos 300 euros, algo barato individualmente pero que, para alcanzar a toda la población, superaría los 14.000 millones de euros.

A nivel técnico, sin embargo, resultará algo muy sencillo de implantar. "En los centros de salud se recogería la muestra, que se llevaría a centros de genotipado en hospitales o universidades. Cualquier biólogo molecular medio puede encargarse de ello", indica Gutiérrez Nicolás.