Confirman el último gran secreto de la gripe de 1918: es la madre de la actual

Más de 100 años después, el virus de la gripe de 1918, la mayor pandemia del siglo XX, sigue circulando con pocas variaciones en forma de virus estacional endémico. Así lo muestra un estudio publicado en Nature que analiza los genomas de muestras de pulmones conservadas de la época de la conocida como gripe española.

Esta pandemia causó entre 50 y 100 millones de muertos en todo el mundo, ayudada por un importante factor externo: la I Guerra Mundial, con sus grandes movimientos de poblaciones (principalmente, tropas), favoreció su expansión.

Pero hubo también un factor intrínseco. La gripe llegó de forma casi simultánea a varios continentes durante el verano de 1918, pero fue en otoño cuando se alcanzó un pico en su virulencia. Investigadores europeos de distintos países (Alemania, Bélgica, Noruega o Suiza, entre otros) liderados por Sébastien Calvignac-Spencer, del Instituto Robert Koch, en Alemania, concluyen que esto se debió también a una mutación en el propio virus.

"La comparación de los genomas antes y durante el pico pandémico muestra variación en dos sitios en el gen de la nucleoproteína asociado con la resistencia a la respuesta antiviral del huésped, apuntando a una posible adaptación del virus de la gripe A de 1918 a humanos", concluye el equipo de científicos.

No fue hasta la década de los 30 en que se probó que la causa de la gripe española era un virus, pero hubo que esperar hasta los años 90 para que, gracias a muestras pulmonares obtenidas de víctimas de la pandemia que estaban conservadas en permafrost (el suelo permanentemente congelado característico de las regiones frías del planeta, como Siberia), se identificó al virus como H1N1.

Los investigadores han buscado restos del virus en 13 muestras conservadas en el Museo de Historia de la Medicina de Berlín y en la colección de patología del Museo de Historia Natural de Viena, que datan de entre 1901 y 1930. De ellas, seis habían sido recogidas en los años de la pandemia.

Al analizar las muestras comprobaron la presencia del virus H1N1 en tres de ellas, datando todas de 1918. Se encontraban bien conservadas: la mitad de los fragmentos tenían más de 100 nucleótidos, y se pudo obtener el genoma completo en uno de los casos. Las dos muestras obtenidas en junio, antes del pico de la pandemia, diferían en un máximo de dos sitios en el gen de la hemaglutinina, la H del subtipo de gripe.

Con respecto a la otra muestra, obtenida en Munich en 1918 (se desconoce en qué mes), observaron 22 nucleótidos distintos (lo que se conoce como polimorfismo de un solo nucleótido), una diferencia previamente observada en los otros dos genomas que ya se conocían, de procedencia norteamericana y cuyas muestras se recogieron en septiembre y noviembre de 1918, ya durante el pico de la pandemia.

"Se intuía que la transmisión local de H1N1 durante la I Guerra Mundial fue alta y hubo dispersión a larga distancia motivada por los movimientos de las tropas", explica Raúl Rivas, catedrático de Microbiología de la Universidad de Salamanca, independiente del estudio. "Lo que ha confirmado este estudio es que también hay algunos cambios, algunas mutaciones, que favorecieron la unión del virus a las células del sistema respiratorio humano, algo que ya se intuía".

Posiblemente, no era la primera vez que el virus H1N1 había saltado de las aves a los humanos, pero hubo un cambio crucial que hizo que se adaptara mejor a su nuevo huésped. Más tarde, los factores externos (la guerra) propiciaron una replicación más alta y por tanto un mayor número de mutaciones, que favorecieron la aparición de un subtipo más virulento.

Reloj molecular

Para afirmar que el virus H1N1 estacional es heredero directo de la gripe española, los autores del estudio han utilizado un 'reloj molecular', es decir, una estimación de la evolución de las mutaciones a lo largo del tiempo.

Esta estimación ha permitido inferir que el virus estacional actual no surgió de una recombinación de varios especímenes sino de una recombinación "infratipo", es decir, dentro de la misma línea H1N1.

Rivas valora positivamente el hallazgo, pero advierte de que "el número de secuencias de genomas analizadas es bajo". "Es necesario, para poder afirmar de forma fehaciente estos hechos, analizar más muestras. "El problema", reconoce, "es que las muestras son escasas, es difícil conseguir muestras que estén conservadas como las que ellos han utilizado".

También incide en el problema de las muestras el epidemiólogo Adrián Aguinagalde, director del Observatorio de Salud Pública de Cantabria. "Rescatar muestras es algo complicado, tener la fecha exacta del fallecimiento, etc. y ellos han sido capaces de hacerlo", se maravilla.

Este estudio apuntala que las diferencias entre la primera y la segunda ondas epidémicas de la gripe de 1918 se debe a algo más que a causas socioeconómicas producto de la posguerra, como las hambrunas. "Tenemos un hallazgo biológico que es capaz de explicar el cambio en la virulencia de forma progresiva".

Aguinagalde, experto en historia de las epidemias, apunta que, a pesar de las diferencias entre la ola epidémica de verano y la de otoño de 1918, el virus no había divergido lo suficiente para ser considerado una variante nueva: "Estábamos ante una misma variante pero con una mutación que había incrementado su morbilidad".

Sin embargo, las personas que habían vivido una pandemia anterior, la de la gripe rusa de 1889, tuvieron cierto nivel de protección del que no gozaron aquellos que nacieron posteriormente. "La gente de más de 40 años no tuvo tanta morbilidad que los que no pudieron exponerse a la gripe rusa, pero no se sabe si se trata más bien por la gripe estacional que estuvo circulando en años posteriores".

Una situación similar se vive hoy en día. En la actualidad conviven principalmente dos subtipos de la gripa A, el H1N1 y el H3N2. Esta última irrumpió en 1968 en Hong Kong pero no desplazó al virus circulante como sí hizo la de 1918. Sin embargo, la gripe A(H1N1) de 2019 sí que se ha convertido en un virus circulante, compitiendo con la cepa centenaria.

Lecciones para el coronavirus

Que el virus de la gripe de 1918 haya seguido manteniéndose durante un siglo es toda una lección para aquellos que piensan que la pandemia de la Covid ha terminado. "Años después, [la gripe española] siguió causando excesos de mortalidad con picos ocasionales", manifiesta Aguinagalde.

"Lo que señala [el estudio] es que los virus no desaparecen con la inmunidad de grupo", advierte. "Otro caso es que, cuando se le suman las vacunas, algunos virus pueden llegar a eliminarse, pero eso no pasa con los virus respiratorios agudos".

Raúl Rivas apunta que los influenzavirus y los coronavirus son muy diferentes. "La tasa de mutación es distinta; en teoría, el material genético de los coronavirus es más estable, no tienen esos eventos de redistribución genética como los H1N1"

El microbiólogo asegura que es difícil saber hacia dónde evolucionará el SARS-CoV-2 "porque en realidad dos años es poco tiempo: siguen surgiendo variantes, subvariantes, el virus se sigue acomodando a diferentes hospedadores… Muchas hipótesis apuntan a que hay una relación entre virulencia y transmisibilidad y se tiende a un equilibrio, pero no siempre es así, sobre todo cuando ha habido tan poco tiempo entre el hospedador y el agente patógeno".

Aguinagalde señala, además, una lección adicional que nos debe hacer estar alerta: "Una simple mutación en el momento adecuado, en el lugar adecuado, con unos factores de riesgo extraordinarios, puede hacer que la transmisión se vea muy ayudada y que adquiera una gran magnitud". Y recuerda: "El éxito de la mutación no está condicionado por sí misma, sino por unos factores que propician el éxito evolutivo".