Hace ocho años triunfó una moda en internet: se trataba del ice bucket challenge o 'reto del cubo de agua', en que famosos y no famosos se grababan recibiendo estoicamente un cubo de agua helada. El reto tenía un trasfondo solidario: concienciar a la población de que existía una terrible enfermedad degenerativa, la esclerosis lateral amiotrófica o ELA, y que apenas había tratamientos para la misma.

Pues bien, los miles de vídeos grabados ya han cumplido su objetivo: Canadá ha sido el primer país en aprobar un nuevo medicamento contra la ELA, Albrioza, cuya investigación ha estado financiada en parte por los fondos recaudados con aquella campaña y recogidos por la ALS Association, asociación de pacientes de ELA de Estados Unidos.

De los más de 200 millones de dólares donados en todo el mundo y que ya han dado frutos como el descubrimiento del gen NEK1 como uno de los responsables de la enfermedad, 2,2 millones fueron a parar a la investigación de AMX0035, que es el nombre que se le puso al fármaco en la fase de experimentación.

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Se trata de la combinación de dos compuestos conocidos: uno, el ácido taurursodeoxicólico, una sustancia presente en el líquido biliar del oso negro americano y que ha mostrado eficacia contra la enfermedad de Huntington, y el fenilbutirato de sodio, fármaco usado para tratar las deficiencias congénitas de enzimas del ciclo de la urea en neonatos.

Albrioza consiste en unos polvos disueltos en agua que ingieren los pacientes dos veces al día y los médicos que tratan la ELA están encantados con su llegada. "Desde luego, es ilusionante", comenta Jesús Esteban, neurólogo del Hospital 12 de Octubre de Madrid y portavoz de la Sociedad Española de Neurología.

"Desde 1994 en Europa no se ha aprobado ningún medicamento para la ELA. Con los datos [de Albrioza] empezamos a vislumbrar que hay otros productos que se pueden añadir al riluzol para retrasar la enfermedad", apunta.

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El riluzol es el único fármaco aprobado en Europa específico para esta enfermedad degenerativa, siendo capaz de prolongar una media de tres meses la supervivencia de los pacientes.

A finales de la década pasada llegó otro fármaco, edaravone (cuyo nombre comercial es Radicava). La terapia está aprobada en Estados Unidos pero no en Europa: la agencia reguladora, conocida como EMA, pidió datos adicionales al propietario, Mitsubishi Tanabe Pharma, ya que consideraba que no había pruebas suficientes de mejora de la supervivencia. El laboratorio, entonces, retiró la solicitud de comercialización.

Prudencia en las agencias reguladoras

Es posible que el lector se haya preguntado por qué Canadá ha sido el primer país en aprobar el fármaco. Amylyx Pharmaceuticals, el laboratorio comercializador, ha presentado solicitudes a las agencias estadounidense y europea. Esta última suele tomarse las cosas con más calma, pero la todopoderosa FDA (Food and Drugs Administration), con sede en el estado de Maryland, tiene otras razones.

El pasado marzo, un comité independiente de expertos concluyó que la terapia no estaba preparada para su aprobación. Amylyx tiene en marcha un estudio de fase III, el previo a la comercialización, con 600 pacientes –en el que participan, por cierto, tres hospitales españoles– que tendrá sus primeros resultados en más de un año, pero la solicitud de autorización lo ha hecho basándose en los resultados de la fase II, con 135 personas.

Esto no es raro: medicamentos dirigidos a enfermedades poco frecuentes como la ELA o que tienen pocas opciones terapéuticas (como las vacunas contra la Covid-19) suelen tener procesos de aprobación acelerados para garantizar a los pacientes un acceso rápido al fármaco si los resultados son prometedores.

Así parecen los de Albrioza: en las siguientes 24 semanas al tratamiento, los pacientes habían mejorado un 35% en la escala estándar de valoración de la ELA, que mide capacidades como andar, hablar, tragar, vestirse, escribir a mano o respirar. En general, experimentaron un 25% menos de deterioro que aquellos que recibieron el placebo. Pero la FDA no se ha mostrado del todo convencida y ha retrasado su decisión hasta el próximo 29 de septiembre, informa el diario The New York Times.

"Son unos datos sugerentes", explica Jesús Esteban. Además, "las condiciones de este fase II son un poco más restrictivas, con individuos con la enfermedad más agresiva", lo que sugiere que el efecto sea aún mejor en el total de la población con ELA. "En el fase III los criterios de inclusión de pacientes han sido más generalizados".

El neurólogo también valora que el hecho de que se trate de una combinación de medicamentos ya conocidos, "y por tanto el riesgo añadido para la toma de este medicamento es limitado. El ensayo actual no es suficiente para excluir efectos secundarios graves pero, al ser productos conocidos previamente, ya tenemos información muy importante sobre sus efectos secundarios".

Una aprobación polémica

Similar opinión manifiesta David Pozo, investigador del Centro Andaluz para la Biología Molecular y Medicina Regenerativa (Cabimer), cuyo grupo de trabajo lleva dedicándose a esta patología desde hace más de un lustro.

"No veo la postura canadiense como una insensatez. El ensayo en fase I dio seguridad y el fase II ofreció resultados significativos que, si bien eran moderados, estamos hablando de una enfermedad que acaba en muerte".

Con todo, advierte de que 137 pacientes son pocos para una enfermedad muy variable. "No hay una sola ELA, tiene ramificaciones. Eso hace que el uso de una escala, aunque esté validada, tenga sus limitaciones, haciendo difícil las comparaciones". Además, "todavía no hemos tenido acceso a otro tipo de datos, desde los electrofisiológicos a la función celular, que la compañía tiene pero no ha publicado".

La prudencia de la FDA parece venir de una polémica reciente. El año pasado decidió autorizar aducanumab, el primer medicamento para el alzhéimer en ver la luz en décadas, a pesar de las numerosas críticas: tres expertos renunciaron a su puesto tras la decisión. El brusco giro de timón pegado por Biogen, el dueño del fármaco, al finiquitar todos sus esfuerzos comerciales con el fármaco, dio la razón a los escépticos. Ahora, la agencia se encuentra en un brete y parece no querer meterse en otro lío similar.

"Es verdad que [el aducanumab] quizá le haya hecho ser más cuidadosa", opina Jesús Esteban, "pero la agencia ha seguido las pautas normales: siendo una enfermedad rara y un tratamiento potencialmente curativo, se le da prioridad, pero al igual que se le da a terapias para muchas otras enfermedades".

Los médicos lo piden ya

En este caso, el clamor hacia la FDA ha sido en sentido contrario: 38 médicos especializados en el tratamiento de la ELA firmaron una carta abierta a la agencia pidiendo la autorización inmediata del fármaco. "Encontramos suficientes pruebas de que AMX0035 es seguro, bien tolerado y proporciona un beneficio clínico significativo".

Sobre el hecho de que se apruebe solo con datos de un ensayo clínico en fase II, lo tienen claro: "Es la primera vez que un ensayo para la ELA se ha mostrado tan prometedor tanto en función como en supervivencia en una fase II". Estos resultados "pueden significar una diferencia entre subir las escaleras o estar restringidos a una planta de tu hogar. Puede significar ser capaz de comer por ti mismo frente a necesitar ayuda para cortar la comida en trozos".

La urgencia de la aprobación viene de lo devastadora que es la ELA. En España hay entre 3.000 y 4.000 personas diagnosticadas, con síntomas que comienzan con cuadros de debilidad muscular, torpeza, pero rápidamente degeneran, perdiendo progresivamente funciones normales como escribir, hablar y, finalmente, tragar y respirar. El 80% de los pacientes no sobrevivirá cinco años después del diagnóstico.

No obstante, hay cifras que están mejorando. "El diagnóstico ha mejorado, pero todavía suele retrasarse entre 10 y 14 meses", comenta Esteban. De hecho, "el primer retraso es a veces del propio individuo, desde que nota los primeros síntomas hasta que acude al médico pueden pasar meses, ya que es un cuadro que se instaura de forma sutil, lenta".

Se espera que en marzo de 2024 finalice el ensayo en fase III de Albrioza. El laboratorio dispondrá de tres meses para remitir los datos definitivos a la agencia canadiense de medicamentos y consolidar la autorización del fármaco. 

A pesar de esta sequía de opciones terapéuticas que ha durado décadas, hay un gran número de ensayos clínicos (en fases tempranas) de medicamentos que proponen distintas vías para combatir la ELA. David Pozo explica que "el conocimiento celular de la enfermedad hará que acabe cronificándose. Y eso es posible que pueda ocurrir en los próximos años".

Las dos principales vías están siendo la antioxidante y la antiinflamatoria, dos procesos que han mostrado relevancia en la patología, pero el investigador apunta también a otro enfoque: el de la propia administración de los medicamentos.

"Los fármacos como el riluzol y Albrioza se aplican con farmacología clásica: intravenosa u oral", apunta. "No hay direccionalidad ni especificidad. Ahora podemos dirigir un fármaco, por ejemplo, con nanotecnología, y llevarlo a las motoneuronas, que son las que degeneran –aunque no exclusivamente– en la ELA". 

Con la mejora del conocimiento de la patología, las nuevas aproximaciones farmacológicas y el direccionamiento de medicamentos, se muestra confiado en ir retrasando la degeneración hasta llegar al punto de cronificarla. "Más pronto que tarde", confía.