Es altamente probable que, al leer estas líneas, usted haya sido receptor de una vacuna basada en el ARN mensajero para la Covid-19. Esta terapia biomédica de vanguardia permite suministrar a las células del sistema inmune las "instrucciones" para codificar la proteína S -Spike o espícula- del coronavirus SARS-CoV-2 y producir una respuesta inmunológica efectiva. El éxito de esta tecnología durante la pandemia ha impulsado su investigación en múltiples campos de la medicina, pero difícilmente habría llegado a puerto sin la persistencia y el esfuerzo de Katalin Karikó y Drew Weissman, catedráticos de la Universidad de Pensilvania (EEUU).
Nacida en Hungría, la bioquímica Karikó tuvo que emigrar en EEUU a 1985 para poder proseguir su trabajo sobre el ARN sintético. Pero tampoco encontró aliados hasta que coincidió con Weissman en la fotocopiadora y le habló de su proyecto de una vacuna contra el VIH basada en ARN. "Durante 40 años no solo no recibí ningún premio, sino que no recibí ningún apoyo económico", recordaba al aceptar el Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en Biología y Biomedicina 2022, su segundo gran premio concedido en España tras el Príncipe de Asturias de 2021. Ahora, Bilbao les recibe engalanada con banderines en las calles que muestran sus fotografías.
¿Qué se siente al llegar a una ciudad y ver carteles con su rostro por todas partes? ¿Se acaba uno acostumbrando a un reconocimiento así?
Katalin Karikó: ¡No estamos acostumbrados a ser el centro de atención! [ríe].
Drew Weissman: Es embarazoso. Yo prefiero estar trabajando en mi laboratorio. Pero tiene su parte buena, que te reconozcan los niños... Les hace ver que los científicos somos personas de verdad, y que la ciencia es una carrera interesante.
K.K.: ¡Pero es agradable que, por una vez, no sea la imagen de una actriz o una modelo! Es bueno darle publicidad a la ciencia. ¿Crees que podríamos hacer de tí un modelo, Drew? [ríen].
Quizás no modelos, pero sí role models: el término en inglés para hablar de la importancia de tener referentes personales en la carrera científica.
K.K.: Sí, ¿por qué no? Podríamos ser referentes para los demás. ¡Somos buenas personas!
D.W.: Todo lo que pueda animar a los jóvenes a acercarse a la ciencia nos parece estupendo. ¡Si quieren montarme a caballo y pasearme por la plaza mayor para animar a los niños a hacerse científicos, lo haré encantado!
¿Podemos definir su investigación como una historia de perseverancia? Hicieron falta décadas para que diera fruto en forma de vacunas.
K.K.: Pero valió la pena, ¿no lo ha comprobado usted mismo? Al principio, las dificultades con las terapias de ARN mensajero radicaban en la conversión: fabricaban cantidades de proteína demasiado pequeñas y durante un tiempo demasiado corto como para que fueran efectivas. El efecto era insignificante.
D.W.: El mayor problema, en mi opinión, fue que cuando las farmacéuticas hicieron ensayos clínicos con terapias ARNm, fallaron. Se probaron vacunas contra el cáncer, pero no lograron que los pacientes vivieran más tiempo. Así que le dieron la espalda.
La conversión de proteínas no era el único problema. El ARNm provocaba una reacción del sistema inmune demasiado virulenta, ¿no es así?
K.K.: Si, yo por entonces lo investigaba como enfoque terapéutico para los infartos cerebrales. Pero el ARNm inducía la respuesta de moléculas inflamatorias, y no entendíamos por qué. Pero la ciencia consiste en tratar de resolver esa clase de problemas.
D.W.: El peor de los experimentos fue cuando introdujimos en ratones un ARNm fabricado por Katie [Karikó] que no había resultado inflamatorio in vitro. La mitad murió, la otra mitad enfermó. Fue devastador. Teníamos esta molécula con un gran potencial, pero si mata a los ratones, ¿cómo podría ser un fármaco?
Pero lograron modificar el ARNm para que fuera menos inflamatorio.
K.K.: Sí, pensamos que no era problema de nuestra molécula, porque incluso nuestro ARN celular tendría efecto inflamatorio. Pero entonces pensamos en el ARN de transferencia -ARNt- que sí está modificado y no induce inflamación. Así que probamos a alterar cinco nucleósidos disponibles en el ARN mensajero e introducimos la pseudouridina, lo que acabó dando un resultado superior en la producción de proteínas.
D.W.: Fue nuestra mayor sorpresa al fabricar las vacunas. Debes incorporar un adyuvante, que estimule el sistema inmune, y para esto, el ARN no funcionaba bien. El ARN modificado no tenía adyuvante y no inducía respuesta inmune. Finalmente descubrimos que combinarlo con nanopartículas lípidicas -de grasa- para transportarlo era fantástico. El ARNm fabrica las proteínas y las nanopartículas disparan una gran producción de anticuerpos. Aquello fue un antes y un después, y explica por qué las vacunas funcionan tan bien.
Drew Weissman y Katalin Karikó durante la entrevista.
¿Esta modificación abre la puerta a tratar con ARNm otras enfermedades con componente inflamatorio?
D.W.: Tras la modificación del ARNm, usamos una segunda tecnología para dirigir las nanopartículas lipídicas hacia los linfocitos T, fabricando células 'CAR T' (Células T con receptor quimérico de antígenos). A día de hoy se tienen que fabricar en laboratorio con glóbulos blancos del propio paciente, y cuesta medio millón de dólares. Pero nuestras nanoparticulas colocan las células CAR T directamente en los linfocitos. Una simple inyección podría curar la fibrosis cardíaca, reduciendo los costes.
K.K.: Son terapias mucho más asequibles e igualitarias. Es más barato fabricar el ARN que la proteína. BioNTech está trabajando en ARNm que codifique anticuerpos contra el cáncer, Moderna lo está haciendo para las enfermedades infecciosas, la insuficiencia cardiovascular... y sería el propio paciente el que fabricase el tratamiento inmune.
Es una versatilidad que permite abordar las mayores cargas de enfermedad actuales: autoinmunes, neurodegenerativas, cardíacas, oncológicas...
D.W.: Es una plataforma que puede usarse para tantas enfermedades que resulta difícil concebirlo. Podríamos tener vacunas contra los flagelos de la humanidad, como la malaria, el SIDA, terapia génica... En un ensayo del año pasado, se parece haber curado la amiloidosis, una enfermedad mortal.
K.K.: Hemos escrito un artículo planteando que el ARNm podría cumplir la promesa de la terapia génica. Se puede cambiar el genoma, si es necesario, y reduciendo los costes. Se puede diseñar un tratamiento específico para el cáncer de un paciente.
¿Cómo han experimentado el movimiento de rechazo a las vacunas de ARNm con razones deshonestas o falaces?
D.W.: Es absolutamente horrible. Recibimos amenazas de muerte cada semana en el laboratorio, tenemos al FBI y a la Policía montando guardia. En un artículo, nos llamaron "asesinos de masas" a Katie y a mí. Luego te das cuenta de que hay una docena de médicos en EEUU que claman contra nuestra vacuna. ¡Y todos ellos venden a la gente terapias fraudulentas contra la Covid! Se hacen millonarios sin basarse en la ciencia. Solo les importa el dinero. Luego, los extremistas religiosos afirman que la libertad es lo más importante, pero no se dan cuenta de que hablan de la libertad de contagiar. Han perdido la noción de una sociedad basada en la protección el uno del otro. Mi favorita fue la mujer que afirmó en el Congreso de EEUU que la vacuna la había imantado. Me parecería estupendo. ¡Nunca perdería las llaves!
K.K: Por mi parte, creo que no hemos divulgado lo suficiente de cara al público sobre la biomedicina y la ciencia. De algún modo, la comunicación ha fallado. También con ustedes, la prensa. Tenemos que mejorar, y eso es precisamente lo que estamos haciendo ahora: usted se lo transmitirá al público, y nosotros trataremos de explicarles lo que somos capaces de hacer. Pero no sé si llegaremos a hacerles cambiar de opinión cuando alguien les ha convencido de que estamos intentando envenenarles.
Si la pandemia no hubiese tenido tanta carga política, ¿creen que se habrían aceptado más fácilmente las vacunas con ARN mensajero?
D.W.: Puede, pero no es el único factor. La polítización ha sido horripilante. Me avergüenza comparar los índices de vacunación en Estados Unidos con los del sur de Asia o los de España. En EEUU tenemos más de 100.000 nuevos casos de Covid cada día. Es un problema enorme. Mi mujer bromea con que los no vacunados son la próxima fuente de variantes. Mientras haya antivacunas, tendremos nuevas variantes cada tres o seis meses.