Médicos investigadores de Países Bajos y Dinamarca han logrado domar el melanoma metastásico utilizando solo las células inmunes del propio paciente. Los resultados, publicados hoy en la revista médica New England Journal of Medicine, son la carta de presentación de una técnica que promete revolucionar los tumores más difíciles y un nuevo paso en las terapias celulares.

Normalmente, nuestro sistema inmune se encarga de mantener a raya los tumores que, con el paso de los años, van apareciendo en nuesto cuerpo. Cuando es incapaz de hacerlo y el tumor crece sin control, nos enfrentamos al cáncer.

No ha sido hasta la última década cuando este conocimiento se ha ido transformando en terapias potenciales. Primero, con anticuerpos monoclonales que señalizan las células tumorales para que las células inmunes los reconozcan y ataquen. Esta estrategia ha dado un vuelco al tratamiento de cánceres como el melanoma en el que, cuando se diagnosticaba en estadios avanzados, había muy pocas posibilidades de supervivencia.

Posteriormente, se han desarrollado las llamadas células CART, consistentes en la extracción de linfocitos del paciente, su modificación genética para reconocer el tumor y su reintroducción para combatirlo. La técnica ha modificado el pronóstico de cánceres hematológicos como las leucemias y los mielomas, y está estudiándose en la actualidad para tumores sólidos.

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La terapia TIL, acrónimo inglés de linfocitos infiltrantes de tumores, es el siguiente paso. Al igual que en las CART, se extraen linfocitos del propio paciente, pero estos no necesitan ser modificados genéticamente: previamente se han seleccionado los que son más activos contra el tumor. Estos se multiplican en un laboratorio y se devuelven al paciente, al que han tratado previamente con quimioterapia para 'hacer hueco' al nuevo ejército.

Esta última terapia solo existe de forma experimental, pero el estudio publicado este jueves parece un paso definitivo a su implantación clínica. Hasta ahora, los trabajos previos con TIL han mostrado que es una terapia segura y eficaz. El nuevo estudio demuestra, además, que su beneficio es superior al del tratamiento estándar.

Remisión total de la metástasis

Investigadores del Instituto del Cáncer de Países Bajos y del Centro Nacional para las Terapias Inmunes del Cáncer de Copenhague seleccionaron 168 pacientes con melanoma metastásico entre septiembre de 2014 y marzo de 2022. De ellos, 80 fueron sometidos a TIL y 82 a la terapia estándar con ipilimumab. Esta última supuso en su momento una revolución en el melanoma metastásico, pero aún quedaba un 50% de pacientes que moría en los cinco años posteriores al diagnóstico.

El objetivo principal del ensayo ha sido medir el tiempo desde la administración de la terapia hasta que el tumor comienza a crecer de nuevo. En el grupo que recibió los TIL fue de 7,2 meses de mediana (es decir, que en el 50% de los pacientes este tiempo fue superior), mientras que en el de ipilimumab fue de 3,1 meses.

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No solo eso: la mitad de los pacientes tratados con TIL logró reducir las metástasis y uno de cada cinco las hizo desaparecer por completo, por solo el 7% del grupo del tratamiento estándar. La mediana de supervivencia fue de 25,7 meses en el primer grupo y de 18,9 meses en el segundo. Además, los pacientes también notaron una mejor calidad de vida que los sometidos a ipilimumab.

En el apartado negativo, la práctica totalidad de aquellos tratados con TIL reportó eventos adversos considerados graves, como neutropenia, síndrome de fuga capilar u otros. Estos, sin embargo, estaban más relacionados con la infusión previa de quimioterapia y altas dosis de interleuquina 2, que contribuye a expandir y activar los linfocitos.

Los autores del trabajo están buscando otras técnicas de enriquecimiento celular que no sean tan agresivas, pero la sanidad pública neerlandesa ya está evaluando la posibilidad de introducir este tratamiento de forma generalizada entre la población. Hasta ese momento, los nuevos participantes en el ensayo ya no serán divididos de forma aleatoria entre los dos tratamientos y recibirán únicamente TIL.

Unos resultados "muy esperanzadores"

"Hace tres décadas que se investiga esta terapia", comenta Alena Gros, jefa del Grupo de Inmunoterapia de Inmunología de Tumores del Vall d'Hebron Instituto de Oncología, pero "este estudio clínico representa un paso importante para que pueda llegar a plantearse como una opción terapéutica real para pacientes con tumores refractarios a otras inmunoterapias".

Gros también investiga las posibilidades de estos tratamientos en el Vall d'Hebron, centro que incluye la terapia TIL en el marco del Programa de Terapias Avanzadas con el apoyo de la Fundación BBVA y la AECC. La experta recuerda que los melanomas metastásicos refractarios a otras inmunoterapias "son tumores muy agresivos y los resultados de la terapia con TIL presentados en este estudio son muy esperanzadores". 

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Similar opinión tiene Iván Márquez, oncólogo médico del Hospital Universitario Gregorio Marañón y portavoz de la Sociedad Española de Oncología Médica. No obstante, apunta que el ensayo se dirigía a observar el tiempo hasta la progresión del tumor, "aún no tenemos evidencia de que los pacientes vivan más con esta terapia".

Con todo, señala que otros tratamientos actualmente en ensayo frente a estos tumores, o bien no han mostrado superioridad frente al ipilimumab, o esta no ha sido superior a la mostrada por los TIL "en términos absolutos".

Márquez también apunta la ventaja que ofrecen los linfocitos infiltrantes de tumores frente a las CART ya que no necesitan modificación genética alguna, solo ser seleccionados (hay distintos tipos de linfocitos que pueden ser eficaces) y cultivados en laboratorio. No obstante, tienen el inconveniente de que son menos específicos que las CART, si bien estas todavía están por detrás en su desarrollo para tumores sólidos.

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Hay algo que también une a CART y TIL: son terapias celulares individualizadas que necesitan una tecnología muy compleja y unos profesionales altamente capacitados para su manejo. De hecho, en España solo una treintena de centros están capacitados para utilizarlas. Esto las hace tremendamente caras: los CART comerciales actuales tienen precios que rondan los 300.000 euros como mínimo.

Por eso se están buscando vías para reducir su impacto económico y una de ellas es crear el tratamiento en el propio hospital, lo que se conoce como una terapia celular académica. Es algo que ha hecho el Hospital Clínic de Barcelona en el caso de las CART (reduciendo su coste hasta los 89.000 euros) y está investigando para una terapia TIL en cáncer de mama metastásico triple negativo, el más mortal de todos.

Hay varias compañías que están desarrollando tratamientos TIL de carácter comercial. Ellas ponen la tecnología: reciben muestras de tumores, extraen los linfocitos más agresivos contra los mismos, los multiplican y devuelven al centro que haya solicitado la terapia para que los infunda en el paciente.

La ventaja de las terapias comerciales frente a las académicas es que las primeras buscan una aprobación generalizada de las agencias reguladoras, que les permite ofrecer el tratamiento a cualquier centro que lo pida y esté capacitado para ofrecerlo. Esto es posible ya que tienen mayor músculo financiero y pueden realizar desarrollos clínicos más potentes, con más centros y pacientes participando en los ensayos.

Los estudios de los centros académicos son más pequeños, limitados a los pacientes del propio hospital o, como en el caso holandés, en colaboración con otro centro. En Europa hay una autorización especial para que puedan ofrecer estas terapias fuera de ensayos clínicos. No obstante, en Países Bajos ya están planteando cómo ofrecer la producción de TIL fuera de sus fronteras, para beneficio de todo el continente.