El diagnóstico de cáncer de páncreas supone un mazazo para los pacientes que lo reciben; este tumor tiene fama de ser realmente difícil de curar. Aunque no es de los más frecuentes, la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) calcula que se han detectado este año más de 9.000 casos en España y, además, afirman que su incidencia va en ascenso, por desgracia. La supervivencia neta de este cáncer se encuentra en el 7% en el caso de los hombres y en el 10%, en el de las mujeres. Es decir, la investigación en el tratamiento de este cáncer es urgente.

En este sentido, la revista científica Nature Cancer ha publicado un artículo en el que un grupo de científicos asegura haber encontrado un tratamiento más eficaz para esta patología utilizando la inmunoterapia. Los investigadores pertenecen al MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas y han realizado una combinación con inmunoterapia dirigida a los puntos de control de las células T y las células mieloides supresoras. De esta manera, la respuesta antitumoral mejoró en modelos preclínicos de cáncer de páncreas.

¿Por qué? Según explican los autores este método reprogramó con éxito el microambiente inmunitario tumoral (TIME, por sus siglas en inglés). Los investigadores utilizaron perfiles inmunológicos integrales en cánceres de páncreas humanos y de ratón para identificar los mecanismos por los que este tumor resiste a la inmunoterapia y para, después, investigar objetivos terapéuticos. Lo que hicieron, finalmente, fue neutralizar varios mecanismos inmunosupresores distintos del TIME y descubrieron que esto mejoraba drásticamente la supervivencia a ese cáncer letal en el laboratorio.

Combinación ganadora

"Esta terapia de combinación triple dio como resultado una respuesta curativa sin precedentes en nuestros modelos", dijo Ronald DePinho, autor del estudio y profesor de Biología del Cáncer. "Se solía decir que el cáncer de páncreas es impermeable a la inmunoterapia, pero este estudio preclínico muestra que puede ser vulnerable si la terapia se combina de manera adecuada". El científico se ha mostrado emocionado porque estas combinaciones puedan ayudar en el futuro a pacientes, ya que se han estudiado muestras de cáncer de páncreas humano.

Una de las principales razones por las que el cáncer de páncreas cuenta con una supervivencia tan baja es que suele diagnosticarse en un estado avanzado. Además, se considera "no inmunogénico", que significa que no responde a ciertos inhibidores de punto de control inmunitarios que se usan comúnmente (anti-PD-1 y anti-CTLA-4. Esto se debe en parte a las condiciones inmunosupresoras en el TIME, pero los mecanismos detrás de esta resistencia no se comprenden completamente.

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Para estudiar cómo el TIME se veía afectado por varias inmunoterapias, los investigadores utilizaron perfiles inmunológicos de alta dimensión y secuenciación de ARN de una sóla célula. Gracias a este trabajo, identificaron proteínas específicas del punto de control inmunitario, 41BB y LAG, que se expresaban en gran medida en las células T agotadas.

Al probar anticuerpos dirigidos a estos puntos de control, los investigadores observaron que los modelos tratados con un agonista 41BB y un antagonista LAG3 en combinación tenían una progresión tumoral más lenta, niveles más altos de indicadores de inmunidad antitumoral y tasas de supervivencia significativamente mejores en comparación con el tratamiento con anticuerpos solos o con otros inhibidores de puntos de control. En particular, estos estudios preclínicos reflejaron fielmente los datos humanos en su falta de eficacia de la terapia anti-PD1 o anti-CTLA-4.

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Los investigadores también pudieron confirmar que estos dos objetivos terapéuticos están presentes en muestras de cáncer de páncreas humanas: el 81% y el 93% de los pacientes analizados tenían células T con expresión de 41BB y LAG3, respectivamente. Debido a que esta combinación de terapia dual no eliminó por completo los tumores establecidos, los investigadores también examinaron los esfuerzos para reprogramar el TIME para sensibilizar aún más los tumores a la inmunoterapia. 

Al inicio, el TIME contenía una gran cantidad de células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) que expresaban CXCR2, una proteína asociada con el reclutamiento de células inmunosupresoras. La inhibición de CXCR2 sola disminuyó la migración de MDSC y bloqueó el crecimiento tumoral, pero no fue curativa. Esto llevó a los investigadores a considerar una combinación dirigida a 41BB, LAG3 y CXCR2: fue esta triple combinación la que produjo la regresión completa del tumor y mejoró la supervivencia general en el 90% de los modelos preclínicos. 

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En un modelo de laboratorio más estricto que desarrolla múltiples tumores de origen espontáneo con mayor resistencia al tratamiento, la combinación logró la regresión completa del tumor en más del 20% de los casos. "Estos son resultados alentadores, especialmente considerando la falta de opciones de inmunoterapia efectivas en el cáncer de páncreas", dijo DePinho. "Al enfocarnos en mecanismos que se interponen en la respuesta inmune, damos a las células T una oportunidad de luchar contra estos tumores. Por supuesto, todavía tenemos que ver cómo esta combinación se traduce en un régimen seguro y eficaz en la clínica, e invitamos a otros investigadores a aprovechar estos resultados".

A la luz de estos resultados, los autores del estudio se muestran optimistas de que los cánceres de páncreas e, incluso, otros que sean "no inmunogénicos" puedan llegar a volverse vulnerables a la inmunoterapia combinada. Los autores también señalan que estos agentes de inmunoterapia en particular se encuentran actualmente en ensayos clínicos como monoterapias, lo que sugiere oportunidades potenciales para traducir rápidamente esta triple combinación en estudios clínicos.