Molnupiravir: el fármaco que iba revolucionar la Covid podría facilitar la aparición de variantes

Prometía revolucionar el tratamiento de la Covid. Era la primera terapia oral contra el SARS-CoV-2 y prometía reducir un 50% el número de ingresos y muertes por la infección. Luego se ha visto que no solo no era cierto sino que, además, puede inducir mutaciones en el virus que pueden transmitirse a otros individuos.

Un estudio ha analizado las secuencias del virus recogidas en bases de datos internacionales y ha observado que muchas de ellas comparten la 'firma' característica de las mutaciones generadas por molnupiravir, sugiriendo que podrían proceder de individuos tratados con el fármaco. Es decir, molnupiravir no habría acabado por completo con el virus y este habría seguido replicándose y transmitiéndose a otras personas, llevando mutaciones que podrían dar lugar a nuevas variantes.

Y es que el mecanismo de acción de este medicamento, comercializado por el laboratorio farmacéutico MSD con el nombre de Lagevrio, se basa precisamente en introducir mutaciones en el virus. Imita uno de los cuatro nucleótidos característicos del ARN, la citosina, y se 'cuela' en el mecanismo de replicación del genoma viral.

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La reproducción del virus consiste en la creación de numerosas copias de ARN partiendo de un único molde que funciona como el negativo de un antiguo carrete fotográfico: si en el molde aparece la citosina, la nueva cadena de ARN incorporará una guanina; si aparece la adenina, incluirá un uracilo, y viceversa.

Molnupiravir se incorpora al molde sustituyendo a la citosina, por lo que en la copia debería aparecer una guanina. Sin embargo, la molécula forastera guarda semejanzas con el uracilo, por lo que la nueva cadena incluye, por error, una adenina.

Los genes mutados generan proteínas poco funcionales y comprometen la viabilidad de los nuevos virus. "Es lo que se conoce como catástrofe de error viral", explica Raúl Rivas, catedrático de Microbiología de la Universidad de Salamanca. "Normalmente, cuando un organismo muta mucho, las mutaciones no son buenas y conllevan que no sobreviva, y esta es la base teórica que utiliza molnupiravir".

Virus supervivientes

El peculiar mecanismo de acción del fármaco imprime una firma genética característica en los virus que sobreviven, que es la que han rastreado los autores del nuevo estudio. No se trata de una secuencia concreta sino de elevadas tasas de unos nucleótidos donde deberían estar otros si miramos las variantes predecesoras del virus, por lo que esta marca no es de por sí suficiente para sugerir que proviene de virus que escaparon a molnupiravir.

Sin embargo, los investigadores, liderados por Theo Sanderson, del Francis Crick Institute, han encontrado que esta firma se haya más presente desde que el fármaco está aprobado (finales de 2021), en aquellos países donde está autorizado y en pacientes que se encuentran en las franjas de edad en las que está recomendado su uso.

Los virus mutan constantemente al replicarse, si bien a un ritmo mucho menor que el inducido por molnupiravir. La mayoría no implican cambios pero algunas de estas mutaciones logran una ventaja adaptativa: por ejemplo, mejoran la unión con las células a las que infecta el virus. De ahí surgen nuevos linajes o variantes.

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"Sí que es verdad que se han encontrado secuencias del virus que tienen muchas mutaciones provocadas por molnupiravir y pueden haber facilitado la aparicón de variantes", sostiene Rivas. Pero matiza: "La posibilidad existe pero es una probabilidad, desde mi punto de vista, relativamente baja. Eso no significa que sea imposible", aunque es difícil predecir si alguna de estas nuevas versiones pueden escapar a la inmunidad generada por vacunas o infecciones previas.

Los propios autores del estudio –que todavía no ha sido revisado por expertos independientes, un paso fundamental en la ciencia– descartan esa probabilidad: al fin y al cabo, cuando cerraron el estudio, la marca genética más exitosa procedente de molnupiravir se había extendido solamente a 21 personas.

Además, señalan que es más probable que la ausencia de tratamiento con molnupiravir genere más mutaciones que la propia terapia, por una sencilla razón: con molnupiravir, el virus muta más rápido pero la carga viral se reduce rápidamente; sin el fármaco, la carga viral es mayor y persiste durante más tiempo, por lo que la infección puede generar un mayor número de mutaciones totales.

Una larga cadena de reveses

La confirmación de los hallazgos de este estudio supondría un duro golpe para el fármaco, quizá el último y definitivo de una larga cadena que ha ido devaluando su valor con el paso de los meses. De hecho, algunos especialistas han expresado a la revista Nature que puede ser recomendable frenar su uso.

Durante la segunda mitad de 2021, MSD anunció que molnupiravir reducía los ingresos y muertes por Covid en un 50%. Eran buenos resultados, pero los expertos no se fiaban: era mejor esperar a tener el estudio que lanzar las campanas al vuelo por una nota de prensa. Además, la eficacia había sido demostrada en personas no vacunadas, por lo que se presumía un menor impacto tras la campaña de vacunación.

Por eso, a muchos no les sorprendió que, justo antes de la aprobación del fármaco en noviembre de 2021, el laboratorio rebajara su eficacia al 30%. No era un dato tan espectacular pero seguía siendo bueno en un panorama sin tratamientos orales.

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Pero dos factores se pusieron en su camino. El primero, la irrupción de Paxlovid, antiviral de posología similar (un comprimido tomado dos veces al día durante cinco días) y mucha mayor eficacia, del 89%. El segundo, la aparición de ómicron, que redujo el impacto real de molnupiravir a efectos prácticamente irrelevantes.

"Se utilizó y se utiliza muy poco", afirma Lorenzo Armenteros, médico de familia y portavoz Covid de la Sociedad Española de Médicos Generales y de Familia (SEMG). "Está a punto de caducar lo que se compró. Podría haberse utilizado en ensayos de Covid persistente y hubiese dado más sentido".

De hecho, mientras que el Gobierno de Pedro Sánchez anunció la compra de 344.000 tratamientos de Paxlovid a bombo y platillo, no hizo lo mismo con molnupiravir. La puntilla llegó el pasado diciembre: un estudio publicado en The Lancet, realizado en los primeros meses de 2022 y que incluyó a 26.000 personas, concluía que el fármaco no redujo el número de hospitalizaciones y muertes por Covid en Reino Unido.

Autoridades como la OMS dan una "recomendación débil" para esta terapia. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios no lo recomienda en individuos inmunosuprimidos, solo en mayores de 65 años con factores de riesgo, pero lo relega al último lugar: primero, Paxlovid; si no es posible, remdesivir (que es intravenoso) y, "como alternativa", Lagevrio.

Armenteros señala, con todo, que "no hay ninguna recomendación de dejarlo" y, aunque no cree que tras el último estudio vayan a cambiar las cosas –"necesitaría una confirmación mayor"–, la situación puede cambiar en cualquier momento.

Con todo, y a pesar de los reveses que ha sufrido, MSD espera ingresar unos 1.000 millones de dólares a lo largo de 2023 por las ventas de este medicamento. Eso sí, una cifra mucho menor que los 5.684 millones recaudados en 2022 (es el tercer medicamento más vendido de la compañía), más de la mitad de ellos solo en el primer trimestre.