La enfermedad de Parkinson es la segunda causa de demencia neurodegenerativa en España tras el alzhéimer, afectando hasta a 150.000 personas en nuestro país según datos de la Sociedad Española de Neurología (SEN). A pesar de que se describió por primera vez hace 200 años, todavía se desconocen las causas concretas que desencadenan el trastorno, y no disponemos de fármacos capaces de frenar o revertir su avance. Los avances en términos de tratamiento, por lo tanto, son de extrema relevancia.

La mejora de la calidad de vida de los pacientes y la reducción de sus síntomas pasa por tratar de restablecer los niveles de un neurotransmisor, la dopamina, que se puede estimular mediante combinaciones de fármacos. Sin embargo, tal y cómo sucede con otras enfermedades neurológicas, su administración se ve limitada por la existencia de la barrera hematoencefálica (BHE). Se trata de una protección natural para el cerebro formada por el endotelio capilar, que sin embargo juega a la contra de los tratamientos, ya que corta el paso a las moléculas de mayor tamaño.

El ensayo liderado por investigadores españoles que publica la revista Science Advances es por tanto doblemente relevante. Por un lado, el equipo de Javier Blesa y José Ángel Pineda-Pardo, de HM Hospitales y el Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas, ha desarrollado con terapia génica un virus adenoasociado (AAV) que transporta, como un "caballo de Troya", secuencias genéticas que activen la producción de dopamina obstaculizada por el párkinson. Por el otro, una técnica de ultrasonidos les ha permitido pasarlo a través de la BHE.

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"El objetivo de las terapias génicas en la enfermedad de Parkinson es aumentar la biodisponibilidad de la dopamina mediante la mejora directa de las proteínas implicadas en su producción, o promover la salud de las neuronas dopaminérgicas", explica Analía Bortolozzi, científica titular en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB–CSIC), investigadora principal en el CIBERSAM y responsable del grupo de Neurofarmacología de Sistemas en el IDIBAPS–Fundació Clínic, en declaraciones a Science Media Centre (SMC). 

Sin embargo, como explica Bortolozzi, el AAV se debe inyectar directamente en la zona, en el espacio subaracnoideo o directamente de forma intracerebral, para evitar que la barrera hematoencefálica le corte el paso. Esto, según confirma a SMC José López Barneo, catedrático de Fisiología e investigador de la Universidad de Sevilla, "causa un daño tisular -del tejido cerebral- importante, lo que limita su uso en pacientes". De ahí el avance de lograr la apertura temporal de la BHE mediante LIFU, del inglés 'low-intensity focused ultrasound'.

Liderados por José Obeso, de la Universidad CEU San Pablo, HM Hospitales y el Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas, los investigadores han aplicado esta metodología en un estudio piloto con primates. A continuación probaron la técnica con tres pacientes con párkinson y demencia, usando un marcador radiactivo para su seguimiento que en condiciones normales no atraviesa la BHE. Los resultados demuestran "el procedimiento es factible y bien tolerado, sin acontecimientos adversos graves", señala Bortolozzi.

Para los cinco macacos a los que se les administró el AAV de forma intravenosa, seguido de ultrasonidos LIFU para desactivar la BHE, se pudo comprobar que el vector lograba alcanzar los ganglios basales, la región del cerebro en la que los síntomas se manifiestan. A las cuatro semanas del tratamiento, los investigadores no detectaron efectos adversos, y el análisis postmortem de los cerebros de los primates no revelaron daño tisular, aunque uno mostraba indicios de inflamación. Tres de ellos, finalmente, mostraban proteínas expresadas por la señal codificada en el adenovirus.

¿Por qué solamente tres? Los otros poseían de forma congénita anticuerpos neutralizantes del adenovirus de serotipo 9 utilizado para el ensayo, una circunstancia que afecta aproximadamente a la mitad de la población. Esto limitaría al 50% la efectividad de base de la nueva terapia. Además, Bortolozzi recuerda que la apertura de la BHE conlleva riesgos que se deben medir adecuadamente. Los investigadores, entretanto, se muestran optimistas sobre las posibilidades de desarrollar tratamientos a largo plazo contra el párkinson con esta base. 

Sin embargo, según este primer ensayo, se habría alcanzado los tres objetivos clave que señala José Luis Lanciego, Investigador Senior del Programa de Terapia Génica en Enfermedades Neurodegenerativas en el Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA), Universidad de Navarra: "Debe ser capaz de atravesar la BHE; Debe llegar a la zona diana de interés y no distribuirse homogéneamente por todo el cerebro, a fin de evitar efectos adversos; y una vez en la diana determinada, la concentración del producto debe ser lo suficientemente elevada como para ser eficaz".