Llega la revolución de los fármacos de edición genética 70 años después de la doble hélice del ADN

Este abril, Vertex Pharmaceuticals ha anunciado que había completado la solicitud de aprobación de exagamglogene autotemcel, abreviado como exa-cel, a la agencia estadounidense del medicamento (FDA). Desarrollada conjuntamente con CRISPR Therapeutics, empresa fundada por la Premio Nobel Emmanuelle Charpentier, la terapia ya ha cambiado la vida a 75 personas y promete hacerlo con muchas más.

Charpentier recibió el máximo galardón de la ciencia en 2020 junto a Jennifer Doudna por demostrar el potencial de CRISPR, esas secuencias palindrómicas descritas por Mojica, para editar el ADN de forma mucho más eficaz que cualquier otro sistema utilizado hasta el momento. Estaban abriendo la puerta a la medicina del futuro.

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La primera muestra de esa medicina futura es exa-cel, cuya aprobación se espera en Estados Unidos para este verano, 70 años después del descubrimiento de la doble hélice de ADN y 30 después del hallazgo de Mojica.

Porque se lleva hablando de terapias génicas durante décadas, pero exa-cel será el primer tratamiento de edición genética. La diferencia es sucinta: hasta ahora, las terapias génicas disponibles no modifican el genoma de las células sino que añaden un gen funcional, normalmente para suplir los efectos perjudiciales de su versión disfuncional, que es la que operaba hasta ese momento en el paciente.

Exa-cel, sin embargo, modifica el ADN de las células del paciente para reparar ese gen. La tecnología CRISPR permite cortar con precisión una secuencia del genoma para poder incrustar otra con el gen deseado. En este caso, se modifican las células madre hematopoyéticas, presentes en la sangre y la médula ósea de la persona tratada.

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Desde fuera, el proceso es similar a las terapias CART, que están revolucionando el tratamiento del cáncer: se extraen las células madre, se modifican genéticamente y se reintroducen en el paciente. Es lo que se conoce como tratamiento ex vivo: la parte fundamental se realiza fuera del cuerpo. Es la forma de asegurarse de que solo se modifican las células deseadas y minimizar cualquier tipo de efecto no deseado de estas técnicas.

Por eso, las enfermedades hematológicas han sido la punta de lanza de las CART y lo son ahora de los tratamientos CRISPR: las células de la sangre son fáciles de extraer, separar y reintroducir en el cuerpo.

Así lo han hecho en 75 personas afectadas de dos enfermedades raras que ponen en riesgo su vida: la beta talasemia y la anemia de células falciformes. Ambas están relacionadas con déficits en la producción de hemoglobina, causados por la mutación de un gen, y necesitan transfusiones de sangre periódicas que mitiguen esas deficiencias.

Curar enfermedades

En 2019, la afroamericana Victoria Gray se convirtió en la primera paciente en recibir una terapia basada en CRISPR. Tenía anemia falciforme, lo que quiere decir que su hemoglobina tiende a unirse formando fibras y combando los glóbulos rojos (de ahí el nombre de falciforme o en forma de hoz), que acaban formando atascos, impiendo la llegada de oxígeno a los tejidos y provocando intensos dolores en la zona afectada, lo que se conoce como 'crisis vaso-oclusivas'.

A finales del año pasado, Vertex dio a conocer los resultados de la terapia en Gray y otras 30 personas como ella, que tenían una media de cuatro crisis al año. La terapia modifica sus células madre para que fabriquen una versión no problemática de la hemoglobina. Consecuencia: aunque los periodos de seguimiento son variados (entre 2 y 32 meses), ninguno de los pacientes ha vuelto a sufrir estas crisis ni a necesitar una transfusión.

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Del total de 75 personas evaluadas por Vertex, las otras 44 estaban afectadas de beta talasemia. Solo dos de ellas han necesitado nuevas transfusiones sanguíneas, pero incluso en estos casos el volumen de la transfusión se redujo a una quinta parte.

Así lo expresaba Carmen Bozic, directora médica de Vertex: "Estos sólidos datos de 75 pacientes, d ellos cuales 33 tienen un año o más de seguimiento tras la infusión de exa-cel, demuestran aún más el potencial de esta terapia en investigación como una cura funcional de una sola vez". Es decir, que con una única administración del tratamiento, los pacientes se han curado. Los datos se han confirmado este lunes en el marco de la Sociedad Europea de Trasplante de Médula, que está teniendo lugar en París.

Queda por conocer un tema peliagudo. Estas terapias revolucionarias vendrán a un coste elevado. El Instituto para la Revisión Clínica y Económica (ICER), una organización estadounidense sin ánimo de lucro, ha analizado sus beneficios (aumento de la esperanza y la calidad de vida, tratamientos e ingresos evitables, etc.) y ha establecido un precio 'justo' en los dos millones de dólares.

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Tanto la beta talasemia como la anemia de células falciformes son enfermedades minoritarias. En España se calcula que hay 1.200 afectados por la segunda, mientras que la frecuencia de la primera es de entre el 0,1% y el 2%.

El problema puede llegar cuando esta herramienta de edición genética se aplique a patologías mayoritarias. En la actualidad hay 48 ensayos clínicos en marcha con terapias CRISPR en todo el mundo. Varios se enfocan en enfermedades genéticas poco frecuentes como la distrofia muscular de Duchenne, el síndrome de Rubinstein-Taybi o la amaurosis congénita de Leber.

Pero una gran cantidad se dirigen a distintos tipos de cáncer, principalmente hematológicos (leucemias, linfomas y mielomas) pero también tumores gastrointestinales, de pulmón o de hígado.

De momento, ni Vertex ni CRISPR Therapeutics han desvelado el precio que pedirán por cada tratamiento. Con cualquier nueva tecnología, el coste inicial de la terapia se irá abaratando conforme se popularice. Sin embargo, nadie sabe hasta qué punto se podrá abaratar un procedimiento complejo como la extracción de células madre, su modificación genética y su reinfusión.