Kwok, científico de Oxford: "A finales de esta década tendremos listas varias vacunas contra el cáncer"

Moderna y BioNTech son las más avanzadas y tienen multitud de ensayos clínicos en marcha, pero no son las únicas. Jonathan Kwok dirige Infinitopes, una start-up de la Universidad de Oxford y Cancer Research UK (la mayor organización sin ánimo de lucro para la investigación en cáncer del Reino Unido), y también está seguro de que dispondremos no ya de una sino de varias.

Sin embargo, su interés va más allá. Las vacunas de ARN mensajero han mostrado su potencial durante la Covid y ahora lo están haciendo para el cáncer, pero la inmunidad otorgada por ellas no es muy duradera.

Kwok y su equipo afirman saber cómo superar este problema y están trabajando en ello. El británico, que ha estado en España participando en la jornada 'Drug Discovery and Entrepeneurship Session' organizada por la Fundación CRIS Contra el Cáncer, busca además enfocarse en los tumores donde más se necesitan estas terapias, no en aquellos que procuren una "victoria fácil" como el melanoma.

EL ESPAÑOL entrevista a Kwok en la madrileña Residencia de Estudiantes, acompañado a su vez de Jesús Sánchez, responsable de Proyectos Científicos de la Fundación. 

¿Cómo está el nivel de investigación de vacunas en España?

Cuando miras la investigación científica, hay mucha buena ciencia en España. Una ciencia realmente espectacular. Pero España no es tan buena en emprendimiento, en pasar a la siguiente etapa.

Si quieres realizar un ensayo clínico, esto supone millones de euros, incluso decenas de millones en ensayos de últimas fases. El Gobierno español, por sí mismo, no tiene tanto dinero para gastar. Así que tienes que atraer dinero de inversores privados, venture capital, personas ricas, para ayudar a financiar estos ensayos, y esta cultura falta en España.

Aprendemos de otras personas, es importante colaborar con gente en España. Hay grandes grupos de investigación en Madrid y Barcelona, en oncología, y aprendemos los unos de los otros.

¿Es completamente normal que las vacunas contra el cáncer no hayan funcionado hasta ahora?

Lo que hizo la Covid fue abrir caminos a una mejor selección de las dianas y un mejor sistema de administración, además de una mejor comprensión del sistema inmune. Y además logró una mejor comprensión de los organismos reguladores, la FDA, la EMA en Europa, etc.

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Los reguladores se mostraron dispuestos a aceptar cómo las vacunas funcionan con estos sistemas de entrega, ya habíamos tenido conversaciones previas con ellos para ver cómo desarrollar correctamente los ensayos clínicos. Esta combinación no la podríamos haber tenido hace 4 o 5 años.

Así que las vacunas de ARN, vectores virales y otras son mejores estimulando el sistema inmune. Las vacunas de ARN protegen por un corto periodo de tiempo y necesitan reforzarse. Hubo un gran congreso del cáncer la semana pasada, el de la American Association for Cancer Research. BioNTech y Moderna describieron allí ensayos clínicos de fase 1 y 2 describiendo sus vacunas de ARN mensajero contra el cáncer.

Kwok, fotografiado en el exterior de la Residencia de Estudiantes de Madrid Cristina Villarino

BioNTech daba un bloqueador del punto de control, atezolizumab. Y luego una vacuna, y otra, y otra… Así hasta 8 dosis. Moderna daba una vacuna y luego un inhibidor del punto de control, pembrolizumab. Después, más pembrolizumab, y luego una vacuna, y más pembrolizumab, luego una vacuna, y otra, y… Al final, el paciente había recibido nueve dosis de la vacuna y 18 dosis de pembrolizumab, porque los sistemas de ARN lo necesitan para generar una respuesta inmune.

Hay otros sistemas de vectores, los nuestros, que no lo necesitan y eso es importante. No sé cómo funciona el sistema de salud en España, pero si tenemos que hacer que el paciente regrese 18 veces, es una gran demanda para el departamento de Oncología.

El otro problema es tener que dar 18 dosis de pembrolizumab. Cada dosis cuesta 11.000 dólares (algo menos de 10.000 euros). Si lo multiplicas por 18 veces, llegas a 196.000 dólares (178.000 euros). ¿De dónde va a venir ese dinero?

¿Cuál es la clave para reducir las dosis?

Mejores vectores. Y creo que nosotros tenemos uno de ellos. En Oxford tenemos un gran grupo de descubrimiento de antígenos, tengo un grupo de vectores de entrega muy potentes. Lo hemos probado en modelos animales de cáncer colorrectal, que tuvieron un 80% de supervivencia frente a ratones control, que murieron todos a las tres semanas.

Ninguno de los ratones protegidos por nuestra mejor vacuna desarrolló metástasis, y eso es lo que puedes hacer con una vacuna optimizada.

BioNTech y Moderna dicen que sus vacunas estarán listas antes de que acabe esta década.

Es razonable. Es algo creíble. Empezaremos nuestro primer ensayo fase 1 el año que viene, tendremos resultados en dos años, y seremos capaces de seguir con un ensayo en fase 3 al final de la década… Es posible.

¿En qué clases de tumor y qué pacientes?

Esto es donde las compañías están haciendo cosas diferentes. Algunas están yendo a victorias fáciles. Algunos tumores están más mutados que otros, el melanoma es un ejemplo, y a esto se debe que los inhibidores del punto de control inmune funcionen tan bien, porque estimulan la respuesta frente al tumor.

Algunas compañías se han dirigido a este área de vacunas. Algunas de las decisiones que hemos tomado, como compañía, es dirigirnos a áreas con altas necesidades médicas, donde las terapias actuales son inefectivas.

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Nos dirigimos, por ejemplo, a cáncer de esófago, donde la mitad de los pacientes morirá en los dos años siguientes, incluso con el mejor estándar de tratamiento.

Diferentes compañías harán diferentes cosas, pero creo que, si sabes cómo hacer el descubrimiento de antígenos, y tienes un sistema de entrega efectivo, puedes dirigirte a muchos tipos de cánceres distintos.

Creo que, a finales de la década, tendremos soluciones vacunales para varios cánceres. ¿Podemos curar el cáncer? No. ¿Podemos evitar que mucha gente muera de cáncer? Sí.

¿Por qué no habían funcionado hasta ahora las vacunas?

Aunque no hay discusión sobre lo bien que trabajan las vacunas para las enfermedades infecciosas, no han funcionado para el cáncer en 30 o 40 años. Las razones por las que no han funcionado son tres.

La primera: dianas equivocadas. No se había sido lo suficientemente bueno para identificar correctamente las dianas para combatir el cáncer. Lo segundo son los pobres sistemas de entrega, que no estimulan de forma lo suficientemente fuerte la respuesta inmune. Las antiguas vacunas generaban respuestas inmunes mediocres, que no eran suficientes para combatir el tumor.

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Tercera razón: hay un poco de dogma alrededor de los ensayos clínicos en oncología, donde se trata a los pacientes con cáncer más avanzado, que están muy enfermos, y eso está bien para la quimioterapia pero no funciona para las inmunoterapias porque necesitan pacientes que pueden generar una fuerte respuesta inmune, y eso ocurre en el paciente de cáncer en estadios tempranos.

Las vacunas contra el cáncer, como una clase –no solo las de ARNm– han despertado mucho interés por las compañías y los científicos que se están dando cuenta de que necesitamos resolver cada uno de esos tres problemas.

Sobre el problema de las dianas, estamos mejorando mucho en secuenciar tumores y analizar sus datos. Si tomas el ADN de un tumor, tienes que mirar a través de todo el genoma para identificar secuencias que puedas atacar. Esto es lo que la mayoría de nuestros competidores están haciendo, es la solución más común.

El problema de esto es que no todo el ADN codifica proteínas. Después, las proteínas expresadas tienen que exponerse al sistema inmune para estimular la respuesta.

Jonathan Kwok con Jesús Sánchez, responsable de Proyectos Científicos de CRIS Contra el Cáncer. Cristina Villarino

La mayoría de las personas utilizan ordenadores para hacer estos cálculos y confían en las bases de datos existentes. Lo que nosotros hacemos, por el contrario, es ir al punto en que ya se ha presentado, no el ADN sino en qué se ha expresado, procesado y presentado, pequeñas dianas de ADN que tomamos y usamos para calcular cuál va a ser la mejor vacuna.

Cuando estas técnicas tomaron forma, hace 3 o 4 años, el primer problema de cómo encontrar buenas dianas, ya estaba cerca de resolverse.

Hace falta resolver los mecanismos de llegada de la vacuna al tumor.

El siguiente problema, cómo conseguir buenos sistemas de entrega, creo que hay una creencia general de que cosas como las células tumorales por sí mismas, vacunas de péptidos, ADN, etc. en realidad no funcionan muy bien.

La gente está intentando –perdone por utilizar una metáfora religiosa– resucitar estos sistemas añadiendo inmunoterapias de bloqueo de punto de control. De nuevo, no es la forma óptima de hacerlo.

Jesús Sánchez, responsable de Proyectos Científicos de la Fundación CRIS contra el cáncer: Sobre las vacunas contra el cáncer, pensamos que es como pasó con las CART. ¿Por qué hay mucho interés ahora si fracasaban hace 10 años? A principios de los 2000, las CART no funcionaban. Pero entonces llegó gente que repensó las terapias, añadió algunas cosas y ahora las terapias CART son una revolución en el cáncer hematológico.

Jonathan Kwok: También pasó con los anticuerpos monoclonales. La gente luchó de verdad para que funcionaran, durante los años 80 y 90. La ciencia puede ser desesperadamente lenta.

Hemos hablado de vacunas terapéuticas, pero ¿es posible tener una vacuna preventiva contra el cáncer?

Esta es una pregunta muy inteligente. Si tienes una tecnología de descubrimiento de antígenos fantástica, y tienes un sistema eficiente de entrega de la vacuna, puedes impulsar una respuesta inmune contra esa diana.

Como puedes suponer, muchos cánceres siguen los mismos patrones y puedes predecir, en muchos tipos diferentes de cáncer, qué es lo más probable que haga. ¿Puedes, entonces, encontrar una vacuna que prevenga la aparición del cáncer? Sí, creo que puedes, al 100%.

¿En qué gente? Por ejemplo, Angelina Jolie tenía la mutación BRCA, hay muchos cánceres donde tienes un riesgo hereditario. ¿Puedes desplegar vacunas contra estos cánceres? Sí, con un pero: muchas de estos tumores son problemáticos porque son altamente mutacionales, por lo que necesitas una vacuna que pueda enfrentarse al resultado más probable, pero el cáncer tratará de evadirlo.

En este punto, necesitarás una vacuna contra esas nuevas posibilidades, o tomar el cáncer posteriormente para crear una segunda vacuna que te protegerá contra los tumores emergentes.

Creo que, en una década, podremos ver ambas opciones. La razón por la que la gente aún no habla de ello es que los ensayos clínicos son lentos. Así que, si quiero realizar un ensayo clínico y ya tengo mis pacientes, mi enfermedad, mi vacuna, puedo ponerlo en marcha.

Puedes coger, por ejemplo, las mutaciones BRCA, dar la vacuna y esperar a ver si tiene cáncer de mama, pero eso ocuparía cinco o diez años. Estos ensayos serán más lentos. ¿Podemos hacerlos, desde el punto de vista científico? Sí, y necesitaremos los pacientes para conseguirlo.