Salud

Golpe en la investigación contra el alzhéimer: la principal hipótesis vuelve a tambalearse

Los resultados reportados por gantenerumab se suman al historial de medicamentos fallidos basados en la hipótesis estrella de la enfermedad.

17 noviembre, 2023 01:11

Lo que parecía una revolución en la lucha contra el alzhéimer está abriendo más interrogantes que esperanzas. El fracaso de un nuevo medicamento para frenar el deterioro cognitivo lleva a repensar las estrategias farmacológicas contra la enfermedad neurodegenerativa y plantea a los investigadores si estamos malinterpretando lo que sabemos del alzhéimer.

En esta ocasión se trata de gantenerumab, fármaco desarrollado por Roche cuyos resultados en dos ensayos clínicos de fase 3 (la última antes de la comercialización) se han mostrado decepcionantes.

En cada uno de ellos se trataba a cerca de un millar de personas con inyecciones del medicamento cada dos semanas a lo largo de dos años. Aunque la reducción de la placa amiloide fue más que notable, esto no se tradujo en una ralentización del deterioro en comparación con el placebo.

[El enigma del alzhéimer: nadie sabe por qué el porcentaje de enfermos se desploma en países ricos]

Los autores concluyen, en un artículo que ha sido publicado en la revista New England Journal of Medicine, que "entre las personas con enfermedad de Alzheimer, el uso de gantenerumab condujo a una menor carga amiloide que placebo a las 116 semanas, pero esto no se asoció a un menor deterioro cognitivo".

Dicho artículo ha ido acompañado de un editorial firmado por Lon Schneider, profesor de Psiquiatría en la Universidad del Sur de California, donde analiza los resultados de este fármaco y otros de la misma familia, que prometían revolucionar el tratamiento de la enfermedad pero que, hasta ahora, ha traído más sinsabores que esperanzas.

"Dependiendo de la perspectiva de cada uno, los resultados hasta el momento de los ensayos con anticuerpos refuerzan la confianza en esta aproximación terapéutica o apoyan la visión de que sus efectos son pequeños, poco fiables y apenas distinguibles de la ausencia de efecto".

[El nuevo síntoma que se vincula con el alzhéimer temprano: predice quién lo sufrirá en unos años]

Gantenerumab es un anticuerpo monoclonal, un medicamento biológico dirigido a destruir las placas de proteína amiloide en el cerebro. Desde la primera descripción de la enfermedad por parte de Alois Alzheimer, hace más de un siglo, las placas de amiloide han sido la característica más llamativa de estos pacientes.

A lo largo de la última década comenzaron a ensayarse anticuerpos monoclonales —que han conseguido notables éxitos en el campo del cáncer y otras enfermedades— para destruir estas placas de amiloide con la idea de que era la acumulación de esta proteína la que dañaba las neuronas y, por tanto, inducía el deterioro cognitivo.

Estos medicamentos se han mostrado muy eficaces en la destrucción de amiloide. Sin embargo, la esperanza de que librar a la neurona de su captor iba a frenar la degeneración pronto se vio truncada. En el mejor de los casos se ha dado una ralentización muy ligera.

Historial de fracasos

El primer medicamento en llegar a la fase comercial fue aducanumab, tras una gran controversia: la agencia reguladora estadounidense, la FDA, dio el visto bueno al fármaco pero pidió datos a largo plazo para comprobar su beneficio, algo que no estaba claro. Poco después, el laboratorio que lo comercializaba, Biogen, abandonó su interés en el medicamento.

Tras este fármaco vino lecanemab, que también fue aprobado en EEUU (ninguno ha sido aprobado en Europa de momento). Esta vez sí que se demostró ralentización de la neurodegeneración, si bien fue muy modesta: 0,45 puntos de diferencia con el placebo en una escala que va del 0 al 18.

Estos datos y los reportes de efectos secundarios graves no parecen compensar el alto precio que el laboratorio comercializador puso al fármaco: más de 25.000 dólares anuales por paciente.

[Hito contra el alzhéimer: un tratamiento elimina las 'células zombi' que inflaman el cerebro]

Esta primavera se reportaron datos positivos de donanemab, en la misma línea que lecanemab. Sin embargo, la muerte de tres pacientes en el ensayo clínico generó una controversia que todavía no ha sido resuelta.

Gantenerumab no es el primer medicamento de este tipo que se ha desechado antes de ponerse a la venta pero era uno en el que había muchas esperanzas puestas.

Esta retahíla de fracasos y medio-éxitos ha hecho a muchos plantearse si el razonamiento detrás de estos fármacos es el correcto. ¿Es la placa amiloide causa del alzhéimer o su consecuencia?

Un importante revés

La hipótesis amiloide vivió un revés el año pasado, cuando un artículo en Science revelaba cómo muchos de los estudios que la apuntalaron arrojaban sospechas de manipulación en sus imágenes.

Raquel Sánchez del Valle, coordinadora del Grupo de Estudio de Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología, destaca que, quizá, los resultados recién publicados pueden más bien apuntalar esta teoría, pero con un matiz: atacar la placa amiloide solo sería eficaz si se elimina por completo.

"El artículo lo podemos ver de dos formas: es un fracaso pero, también, un apoyo a los otros fármacos porque la falta de eficacia clínica se debe a que no ha conseguido hacer lo que quería hacer".

[Estas son las primeras señales que 'anuncian' que puedes sufrir alzhéimer: la alerta médica en España]

Se refiere a que el fármaco solo consiguió eliminar por completo la placa en el 25% de los pacientes. "En ellos sí que tenía un efecto clínico pero se trata de un análisis a posteriori".

De hecho, gantenerumab había decepcionado en anteriores ensayos pero Roche pensó que podía tratarse de una cuestión de dosis. "La sorpresa fue que, en la práctica, sus cálculos se demostraron erróneos", explica la neuróloga.

El fármaco se administra de forma subcutánea y "una posible razón sería que no haya llegado suficiente cantidad del fármaco al cerebro". Las investigaciones están enfocándose en cómo traspasar la barrera hematoencefálica, un 'muro' entre el cerebro y el resto del cuerpo por la seguridad del primero pero que dificulta el éxito de los tratamientos neurológicos.

Por eso, para Sánchez del Valle la hipótesis amiloide sigue viva. "Estamos de acuerdo en que el amiloide es solo una parte de la enfermedad de Alzheimer y eliminarlo no cura la enfermedad ni mucho menos, pero los resultados de este estudio no se contraponen a los de otros que sí han sido positivos".