El primer medicamento que edita directamente el ADN: podría curar el colesterol con una dosis

Este 2023 será recordado por el año en que todas las promesas puestas en la tecnología CRISPR de edición genética han comenzado a hacerse realidad. A la aprobación del primer medicamento que la usa, Casgevy, han seguido los resultados preliminares en ensayos clínicos de otro que, directamente, modifica nuestro genoma. Son prometedores pero no están exentos de polémica.

Mientras Casgevy, aprobado en noviembre en Reino Unido, se basa en la extracción de células madre sanguíneas para modificarlas y reinfundirlas en el individuo una vez reseteado su sistema inmune, Verve-101 modifica el ADN de las células humanas directamente en el cuerpo de la persona.

La idea de los científicos de Verve Therapeutics, el laboratorio detrás de este fármaco, es desactivar el gen PCSK9 de las células hepáticas, que regula los niveles de colesterol LDL (el llamado colesterol 'malo') en la sangre. Así, una única inyección de Verve-101 puede mantener bajo el nivel del colesterol LDL de forma permanente.

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Sin embargo, los resultados reportados en los primeros 10 pacientes que han recibido el medicamento también advierten tres eventos adversos graves, uno de ellos con resultado de muerte, si bien es probable que no se deba al efecto del medicamento sino al curso natural de la enfermedad.

Estos pacientes están aquejados de hipercolesterolemia familiar heterocigota, una enfermedad que provoca niveles extremadamente altos de ese colesterol malo en la sangre. En consecuencia, los pacientes suelen acumular rápidamente placas de colesterol que les genera un alto riesgo de infarto de miocardio, ictus y otros problemas cardiovasculares.

No solo eso, sino que eran personas con enfermedad aterosclerótica establecida y que estaban recibiendo la dosis máxima de terapia hipolipemiante estándar. En conclusión, se encontraban en un alto de riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares fatales.

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Al inyectar Verve-101, los investigadores pretendían hacer cambios permanentes en las células hepáticas de los individuos, desactivando el gen PCSK9 al alterar directamente el genoma de las células.

Mientras que la tecnología CRISPR convencional se basa en utilizar esta herramienta para cortar el ADN y, posteriormente, introducir la modificación deseada, aquí directamente se alteran los nucleótidos sin romper la estructura de doble hélice en que se organiza nuestra información genética. Es una tecnología que se conoce como 'edición de bases'.

Alteraciones del genoma

Experimentos en células hepáticas humanas donadas y en primates no humanos han mostrado que la edición es limpia, es decir, que no genera alteraciones en otros puntos del genoma, algo crucial para la seguridad de la tecnología CRISPR (y una de las razones por las que los ensayos con terapias de edición genética se desarrollan muy lentamente).

Además, otros experimentos en animales han demostrado que los cambios introducidos en el cuerpo no se transmiten a los descendientes, otra de las grandes preocupaciones de la tecnología de edición genética.

El estudio 'heart-1', el primero en que se modifican genéticamente las células de seres humanos 'in vivo' (es decir, en el propio cuerpo), es de fase 1b, que busca comprobar la seguridad del fármaco y la dosis tolerada, así como pruebas preliminares de su eficacia.

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Por eso, de los 10 pacientes involucrados solo cuatro recibieron el medicamento en dosis con potencial terapéutico. En los dos pacientes tratados con 0,45 mg por kilogramo de peso se observó que la proteína PCSK9 se redujo en un 59% y 84%. Los niveles de colesterol en sangre se redujeron, respectivamente, un 39% y un 48%.

Un paciente que recibió la dosis máxima, 0,6mg por kilogramo de peso, redujo los niveles de PCSK9 en un 47% y los de colesterol LDL en un 55% durante seis meses, cuando se recopilaron los primeros datos (el ensayo pretende durar un año completo).

"Los receptores LDL del hígado se encargan de limpiar o depurar las partículas de colesterol LDL en sangre", explica Cristóbal Morales, endocrino y vocal de la Sociedad Española de Estudio de la Obesidad. "PCSK9 degrada este receptor LDL. Al inhibir la proteína, el receptor vive el doble y, por tanto, el colesterol en sangre se rebaja a la mitad".

Una esperanza con polémica

Morales estuvo presente en el congreso de la Asociación Americana del Corazón en que se presentaron por primera vez estos resultados. "Se necesitan muchos más estudios pero, de confirmarse el potencial terapéutico, sería una revolución en el tratamiento de la hipercolesterolemia".

PCSK9 es un objetivo conocido de los laboratorios farmacéuticos. Hace unos años aparecieron los primeros anticuerpos monoclonales que bloqueaban su función. El paciente recibe una infusión cada 15 días para tener su LDL controlado.

Recientemente ha aparecido la mal llamada 'vacuna contra el colesterol', Inclisirán. "Es tecnología ARN, parecida a la de las vacunas Covid", explica Morales. "Silencia el gen durante seis meses, bloqueando la producción de proteína PCSK9".

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De confirmarse, el paso dado por Verve-101 sería "pequeño para el hombre pero grande para la humanidad", parafrasea el médico. De dar un medicamento cada seis meses se pasaría a curar la enfermedad: una única administración para toda la vida.

"Pero esto será una revolución no solo para la hipercolesterolemia sino para toda la medicina", pues abre el camino al curar numerosas enfermedades basadas en la disfunción de un único gen.

La esperanza generada por el fármaco ha venido también con polémica. En los individuos que han recibido las dosis terapéuticas se han dado eventos adversos graves. Uno de ellos fue un paro cardiaco a las cinco semanas de la infusión del fármaco. El paciente murió, pero una comisión evaluadora concluyó que la causa era el avanzado estado de enfermedad de la persona y no el fármaco.

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Sin embargo, un infarto de miocardio en otro paciente sí ha sido relacionado con el medicamento, pues ocurrió al día siguiente de su administración. Esto ha hecho que, al día siguiente de presentar resultados, la cotización de Verve Therapeutix bajara en Bolsa.

Al tratarse de un cambio permanente en las células humanas, el laboratorio prevé seguir monitorizando a los individuos durante 14 años. "Las agencias reguladoras no van a aprobar nada que no tenga datos de seguridad a largo plazo", razona Morales.

El estudio es una prueba de concepto. El laboratorio prevé iniciar la fase 2 del ensayo (aumentando el número de pacientes) en 2025 y ampliarlo no solo a pacientes en riesgo sino a fases más tempranas de la enfermedad.

Morales cree que todavía quedan años antes de que una terapia de este tipo vea la luz verde regulatoria, pero "esto va a ser un salto cualitativo en medicina. Nos tiene a todos alucinando, esta nueva medicina es la que nos tocará practicar en el futuro. Parece ciencia ficción pero es real".