El síndrome de Down es la alteración genética más común en el ser humano y la causa principal de discapacidad intelectual. A pesar de que esta condición sigue guardándose muchos interrogantes, en las últimas décadas la esperanza de vida ha aumentado mucho y supera ya los 60 años, explica la asociación Down España en su página web. El síndrome de Down está provocado por la presencia de un cromosoma más en el par número 21 de los 23 que componen nuestro genoma: de aquí parten muchas de las complicaciones con las que esta población convive. 

Los defectos cardíacos son, probablemente, una complicación de este síndrome de la que se habla menos. Se calcula que en torno a la mitad de los bebés que vienen al mundo con este síndrome tienen estos defectos cardíacos, como la incapacidad del corazón de separarse en cuatro cámaras. Cuando los defectos observados son demasiado graves, estos recién nacidos reciben una cirugía de alto riesgo. Muchas de estas personas con síndrome de Down necesitan un seguimiento continuo del corazón durante toda su vida.

En este sentido, el Instituto Francis Crick y la University College London han dado un paso más en el conocimiento sobre el síndrome de Down. Estas dos instituciones han publicado una investigación conjunta este miércoles en la revista Science Translational Medicine que ha dado con el gen en particular que parece provocar esos defectos cardíacos. También abre la puerta a posibles terapias en el futuro para estos defectos, ya que al reducir la hiperactividad de este gen consiguieron revertirlos parcialmente.

Un gen por triplicado

Para lograr este hito, los investigadores estudiaron corazones de fetos humanos que tenían síndrome de Down y también corazones de embriones de un modelo de ratón también con este síndrome. El cromosoma extra en el par 21 que caracteriza al síndrome de Down cuenta con 230 genes y, a través del mapeo genético, los científicos consiguieron detectar aquel que era responsable de los defectos cardíacos. El gen señalado por el estudio es el Dyrk1a, que ya se había relacionado antes con los cambios faciales y el deterioro cognitivo. 

"Este estudio procede de un grupo de científicos respetado que ha estudiado durante mucho tiempo la cardiopatía congénita en modelos de ratón del síndrome de Down. El gen que su estudio identifica como impulsor de la cardiopatía congénita, el Dyrk1a, ha sido implicado en el impacto del síndrome de Down en otros estudios. Por lo tanto, es casi seguro que es un gen muy importante", explica Jeanne Lawrence, catedrática de Neurología y Pediatría en la Universidad de Massachusetts, a Science Media Centre (SMC).

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De todas formas, su relación con el desarrollo del corazón en el síndrome de Down era desconocida hasta ahora. En concreto, el hecho de que haya una copia de más de Dyrk1a en las personas con síndrome de Down inhibe los genes necesarios para la división celular en el corazón en desarrollo y la función de las mitocondrias. Estos cambios darían lugar en ratones a la imposibilidad de las cámaras del corazón para separarse como deberían. En cualquier caso, no parece ser el único gen implicado. Los científicos ya buscan ese posible segundo gen responsable.

Esperanza en humanos

El estudio contó con una segunda parte en que los expertos comprobaron que inhibir la enzima que codifica este gen mejoraba la salud cardíaca de los ratones que tenían el gen Dyrk1a por triplicado. En concreto, inhibieron esta enzima en ratones hembra embarazados de crías con esta condición. El resultado fue que los cambios genéticos se revirtieron parcialmente y los defectos cardíacos fueron menos graves. Es decir, que puede dar lugar a una posible terapia, según Victor Tybulewicz, líder del grupo del Laboratorio de Biología de Células Inmunitarias y del Laboratorio de Síndrome de Down.

Ahora bien, el proceso podría variar en el caso de los humanos por algunas razones. La primera es que los investigadores inhibieron la enzima al inicio del embarazo en ratones, antes de que se desarrolle el corazón. Sin embargo, "el desarrollo del corazón humano se produce en las ocho primeras semanas del embarazo, antes de la detección precoz de la trisomía 21, que se produce alrededor de las diez semanas. Por lo tanto, el tratamiento en este estudio proporciona más pruebas de la implicación de Dyrk1a, pero no creo que se pretendiera demostrar la eficacia potencial de este fármaco para prevenir la cardiopatía congénita humana", declara Lawrence.

Por esta razón, el equipo que ha realizado el estudio también investiga si el inhibidor de esta enzima podría tener efecto en fases más avanzadas del embarazo e, incluso, después del nacimiento. En cualquier caso, el estudio ha sido un éxito. "Fue notable que con sólo restaurar el número de copias de un gen de tres a dos se revirtieran los defectos cardíacos en el modelo de ratón para el síndrome de Down. Aunque Dyrk1a no es el único gen involucrado, es claramente un actor importante", explica Eva Lana-Elola, investigadora científica principal del laboratorio de Crick.

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"Aún no sabemos por qué los cambios en la división celular y las mitocondrias significan que el corazón no puede formar cámaras correctamente. La disfunción en las mitocondrias también se ha relacionado con el deterioro cognitivo en el síndrome de Down, por lo que aumentar la función mitocondrial podría ser otra vía prometedora para la terapia", cuenta Rifdat Aoidi, científico investigador del proyecto postdoctoral en Crick. Los investigadores trabajaron con Perha Pharmaceuticals para probar el inhibidor. La empresa ahora está probando el fármaco en un ensayo clínico para trastornos cognitivos asociados con el síndrome de Down y el alzhéimer.