Una mutación que poseen entre el 2% y el 3% de las personas con ancestros de Europa del norte -poseer dos copias de la variante ApoE4 en el gen ApoE- permite predecir al 95% la aparición de alzhéimer temprano a partir de los sesenta años. Es la conclusión de una amplia investigación liderada por el Hospital de Sant Pau en Barcelona, cuyos resultados se publican ahora en la revista Nature Medicine.
Las mutaciones en los grupos de genes APP, PSEN1 y PSEN2 se relacionan desde hace décadas con la aparición de la enfermedad de Alzheimer temprana autosómica dominante. Aunque la sintomatología es muy similar a la de la mayoría de casos de alzhéimer, que se presentan especialmente a partir de los 85 años, este mal congénito se presenta dramáticamente pronto. Se han llegado a diagnosticar casos a los 40 años, y las variantes ApoE4 se han considerado hasta ahora como un fuerte predictor.
Sin embargo, los nuevos hallazgos obligan a una "reconceptualización" de esta enfermedad como un tipo de 'alzhéimer congénito', porque "virtualmente todos" los que poseen la mutación lo acabarán sufriendo, explica Juan Fortea, director de la Unidad de Memoria del Servicio de Neurología del Sant Pau. Para determinarlo, usaron datos de 3.297 donantes de cerebros, incluyendo muestras de 273 personas que presentaban ApoE4 homocigota (doble).
Identifican una nueva forma de alzhéimer que afecta a personas con dos copias de un gen.
Además, emplearon datos clínicos y de biomarcadores de más de 10.000 personas con inicio de alzhéimer proporcionados por cinco grandes multicentros de cohorte en Europa y Estados Unidos. La muestra incluía 519 casos de ApoE4 homocigota. En ese medio millar de casos, los biomarcadores de la enfermedad neurodegenerativa eran muy superiores en comparación con aquellos sujetos sin la mutación a los 55 años. A los 65, el 75% tenía placas amiloides en el cerebro y el 95% presentaba alteraciones en el fluido cerebroespinal compatibles con la enfermedad de Alzheimer.
"Este trabajo aporta datos nuevos y sólidos que demuestran que la herencia de dos copias del gen ApoE4 es una causa de la enfermedad de Alzheimer", declara Paul Matthews, director del Instituto Rosalind Franklin y jefe de grupo en el Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido en el Imperial College, a Science Media Centre. Los resultados obligan a cambiar la idea de que ApoE4 es simplemente un factor de riesgo de alzhéimer: este descubrimiento convierte a la enfermedad de Alzheimer ApoE4 en uno de los trastornos genéticos mendelianos más comunes".
"El estudio aporta evidencias sólidas para cambiar el marco conceptual: pasamos de pensar en los homocigotos e4 como un factor de riesgo a considerarlo un factor determinante de la enfermedad", añade por su parte Eloy Rodríguez, neurólogo en Hospital Universitario Marqués de Valdecilla-IDIVAL y profesor en la Universidad de Cantabria. El especialista relaciona este descubrimiento con la llegada de los primeros fármacos "con potencial efecto modificador de la enfermedad de Alzheimer".
Estos medicamentos, explica Rodríguez, inciden fundamentalmente "sobre el acúmulo de amiloide cerebral", que es "universal y precoz en los sujetos e4". En un futuro próximo, valora el neurólogo, "quizás estos sujetos puedan ser candidatos a un cribado poblacional para tratarlos desde edades muy precoces, evitando este acúmulo de beta-amiloide y retrasando o evitando la enfermedad. Además, hay evidencias preliminares de fármacos que pueden bloquear el efecto del ApoE4. Serían una población ideal para testarlos", concluye.