Investigadores de la Escuela de Medicina Icahn del Hospital Mount Sinai (Nueva York) han descifrado cómo la interacción entre determinadas drogas psicodélicas y los receptores de serotonina pueden provocar una respuesta terapéutica frente a trastornos neuropsiquiátricos. En un artículo publicado en la revista Nature, describen cómo la acción de un psicotrópico sobre un receptor denominado 5-HT1A puede reducir los síntomas de la ansiedad y la depresión en modelos animales.
"Las sustancias psicodélicas como el LSD y la psilobicina ya forman parte de ensayos clínicos con prometedores resultados, pero hasta ahora no entendíamos cómo activan los diferentes objetivos moleculares en el cerebro que tienen efectos terapéuticos", explica Audrey Warren, el primer autor. "Nuestro muestra por primera vez que los receptores de serotonina como 5-HT1A son con toda probabilidad los que modulan los efectos subjetivos de la experiencia psicodélica, y también desempeñan un papel fundamental en los resultados positivos observados".
El 5-MeO-DMT es un alucinógeno derivado de las secreciones de la piel del sapo de río de Colorado (Incilius alvarius) que, al igual que el LSD, distorsiona la percepción de la realidad al incidir en receptor de serotonina 5-HT2A. Sin embargo, estas sustancias también activan el 5-HT1A, una diana terapéutica comprobada para el tratamiento de la depresión y la ansiedad. El equipo, en coordinación con el Departamento de Química de la Universidad de Columbia, sintetizó derivados de 5-MeO-DMT y observó mediante señalización celular y criomicroscopía electrónica qué receptores se activaban.
Este trabajo les llevó a sintetizar un compuesto al que llamaron 4-F, 5-MeO-PyrT, y que activaba con mayor precisión el receptor 5-HT1A. A continuación, se administró este fármaco experimental a ratones de laboratorio modificados para sufrir un modelo de depresión. Aquellos que fueron tratados mostraron que 4-F, 5-MeO-PyrT tenía efectivamente efectos antidepresivos "Obtuvimos la máxima actividad en el 5-HT1A y la menor en el 5-HT2A, ajustando con precisión el umbral de alucinógeno por serotonina", explica Daniel Wacker, autor senior del trabajo.
"Nuestros hallazgos sugieren que, exceptuando el 5-HT2A, los receptores de serotonina modulan los efectos en el comportamiento que derivan del consumo de psicodélicos y contribuyen significativamente a su poder terapéutico", prosigue Wacker. "De hecho, nos sorprendió gratamente ver con qué potencia contribuían a los efectos del 5-MeO-DMT, que se están probando en varios ensayos clínicos para tratar la depresión. Y consideramos que nuestro estudio permitirá entender mejor la compleja farmacología de los psicotrópicos que afectan a varios receptores".
Así, los investigadores esperan que este descubrimiento permita desarrollar en un futuro cercano nuevos medicamentos basados en estas sustancias, pero sin los efectos alucinógenos relacionados con el consumo de drogas. Lo que consideran especialmente esperanzador es que los ratones tratados con 4-F, 5-MeO-PyrT se beneficiaron de la acción antidepresiva sin dar muestras de estar sufriendo alucinaciones a causa del tratamiento.
El siguiente paso, afirman, es un ensayo preclínico del compuesto que vaya más allá de los modelos animales. "Hemos demostrado que los psicodélicos tienen efectos fisiológicos complejos, derivados de la multiplicidad de receptores involucrados", sostiene Warren. "Ahora estamos preparados para desarrollar mejoras terapéuticas en base a nuestros hallazgos que beneficien a toda una gama de trastornos mentales".