Una investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford ha determinado que ciertas secuencias genéticas heredadas de los progenitores y benignas se relacionan con una mayor propensión a sufrir cáncer con décadas de antelación. Este vínculo se ha podido demostrar tras analizar miles de casos de cáncer de mama cuya aparición se había considerado como espontánea, ya que las pacientes no tenían un marcador genético específico de riesgo.

Las conclusiones del trabajo que publica Science contradicen la percepción tradicional que considera que, ante la ausencia de un riesgo hereditario concreto, el cáncer aparece como resultado de mutaciones aleatorias acumuladas a lo largo de la vida. Sin embargo, como recoge el nuevo estudio, la predisposición a reconocer y destruir células potencialmente cancerosas por parte del sistema inmune viene determinada por ciertas secuencias genéticas adquiridas de nuestros progenitores. 

Según sus resultados, habría decenas o incluso centenares de variantes genéticas en personas saludables que explicarían por qué algunas resisten a las mutaciones aparentemente aleatorias y permanecen libres de cáncer toda la vida. "Nuestos hallazgos señalan no sólo qué subtipo de cáncer de mama específico está predispuesto a sufrir el o la paciente, sino que nos dicen hasta qué punto será agresivo y propenso a la metástasis".

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"Es un estudio de excelente calidad, y rompe el paradigma", explica Ramón Salazar, jefe de Oncología Médica y director general del Instituto Catalán de Oncología (ICO) para Science Media Centre. Hasta ahora se consideraba que, cuando un cáncer no hereditario aparece esporádicamente, la presencia de mutaciones somáticas no estaba vinculada con variantes genéticas funcionales no patológicas heredadas. "Los autores han destrozado este principio".

Cada gen contiene cientos de variantes genéticas fisiológicas, prosigue Salazar, que pueden condicionar que los péptidos o antígenos de la proteína que codifican se presenten "de manera más o menos conspicua" -es decir, detectable- al sistema de vigilancia inmunitaria. Los linfocitos T, células inmunes capaces de responder contra el tumor, tendrían así una sensibilidad mayor o menor a los receptores de presentación antigénica en la membrana celular. "La composición genética de este sistema mayor de histocompatibilidad (HLA) también es muy variable", advierte.

Los investigadores estudiaron cerca de 6.000 casos de tumores de mama en distintas fases de la enfermedad para identificar su relación con las variantes genéticas en las secuencias de oncogenes. En función de la genética de cada persona, los genes producirán más o menos copias de antígenos o epítopos, incluidos los oncogenes que generan cáncer. "Cuando se presentan mucho y muy bien es más improbable que se desarrolle un cáncer secundario a ese oncogén", advierte Salazar.

No obstante, el funcionamiento de este sistema es paradójico. En un primer momento, generar muchos epítopos tiene un efecto protector contra el cáncer, ya que el sistema inmune se mostrará más sensible frente a la oncogénesis y eliminará con mayor eficacia los tumores nacientes. Pero a la larga, los tumores que hayan conseguido escapar serán más agresivos y proclives a la metástasis, favoreciendo la progresión del cáncer. 

Los autores lo definen como una especie de juego de 'soga-tira' en el que el sistema inmune lleva primero la ventaja, pero la oncogénsis puede inclinar la balanza en facor del cáncer. "Hemos dilucidado este proceso opaco, y podría ayudarnos a tomar decisiones sobre qué momentos son los óptimos para intervenir de forma terapéutica, o cómo 'calentar' un tumor 'frío', volviéndolo sensible al tratamiento", declara Christina Curtis, profesora de Medicina, Genética y Ciencia de Datos. 

Este hallazgo, no obstante, solo está validado para el cáncer de mama mediado por oncogenes como HER2 o MYC."Están intentado reproducirlo en otros tumores y con otras mutaciones", apunta Salazar.