La Agencia Europea del Medicamento está analizando el alcance de los efectos secundarios graves del metamizol, principio activo del famoso medicamento Nolotil, uno de los más vendidos en España. Muchos países han suspendido su comercialización y se cree que las reacciones graves afectan más los individuos del norte de Europa que a los mediterráneos. En realidad, no hay nada en claro.
Con los datos en la mano "no hay ninguna evidencia científica consistente en cuanto a un perfil genético que predisponga que los pacientes británicos o del norte de Europa sean más susceptibles de sufrir el problema la agranulocitosis".
Quien habla es Hermann Ribera, jefe de la Unidad de Dolor del Hospital Universitario Son Espases y secretario de la Sociedad Española del Dolor (SED).
"La predisposición genética se basa en un artículo de 1996 de unos investigadores búlgaros que analizaron 5 casos de agranulocitosis por metamizol, pero no hay ningún artículo más que haya indagado en ello".
Se refiere a una publicación aparecida en la revista Pharmacogenetics que analizaba nueve casos de agranulocitosis, una caída repentina y drástica de un tipo de glóbulos blancos (los granulocitos) que convertía cualquier infección común en potencialmente mortal.
De los nueve casos, cinco estaban asociados al consumo de metamizol. Frente a los casos que no tenían que ver con el fármaco, los investigadores (pertenecientes al Departamento de Farmacología Clínica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Sofía) describían una mayor frecuencia de HLA24 y HLA-DQwl, dos proteínas de la superficie celular, en los casos relacionados con metamizol.
Sin embargo, ningún estudio parece haber ido más allá de la descripción de estos casos clínicos, por lo que asociar estos factores a la agranulocitosis provocada por el consumo de metamizol es arriesgado.
Sobre esta base, por tanto, tampoco se podría afirmar que la población del norte de Europa o Reino Unido es especialmente susceptible a sufrir efectos adversos graves.
De hecho, estudios realizados en Suecia, Alemania y España mostraron una incidencia similar de reacciones adversas: unos seis casos por cada millón de habitantes y año.
Sin embargo, en 1999 se retiró el medicamento de las farmacias suecas porque un nuevo trabajo había establecido la frecuencia en una de cada 1.439 prescripciones (el metamizol se debe dispensar solo con receta médica).
Muertes entre turistas británicos
Fue en 2018 cuando una noticia publicada en el británico The Sunday Times se hacía eco de más de un centenar de casos de agranulocitosis en turistas británicos que habían estado en España, incluyendo algunas muertes.
Nuevamente, un pequeño estudio, publicado nueve años antes, reforzaba la teoría de que la población anglosajona era más susceptible. Se realizó en el Hospital Costa del Sol de Marbella y estimó una incidencia 2,5 veces mayor en la población británica de la ciudad que en el resto.
Como ocurrió con el estudio búlgaro, estos datos apoyan la teoría de que los británicos se ven más afectados pero no son suficientes para afirmarlo.
"Sobre la susceptibilidad de los británicos y de la población del norte de Europa, no se ha podido evidenciar científicamente que es así", comenta Ribera.
"No se sabe por qué ha habido una incidencia mayor en estos pacientes, posiblemente turistas a los que no se les pudo hacer el control más allá de los 7 días recomendados de uso".
El metamizol comenzó a comercializarse en 1922 en Alemania, llegando a España a mediados del siglo pasado. Desde hace décadas se conoce su asociación con la agranulocitosis y por eso las autoridades sanitarias han restringido su uso.
La principal forma de hacerlo ha sido limitar la duración de los tratamientos a siete días. En caso de que hubiera que prolongarlo, se debe hacer un control semanal de los granulocitos mediante análisis de sangre.
Por eso, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios desaconsejó, tras la publicación de The Sunday Times y la recopilación de casos por parte de la traductora médica Cristina García del Campo, el uso de metamizol en "población flotante", es decir, en aquellas personas en las que no se podía hacer este control semanal.
Francisco Javier Resa, médico de familia y miembro del grupo de Dolor y Cuidados Paliativos de la Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria (Semergen), considera que, aunque "no se ha podido identificar aún una causa concreta", hay razones "históricas para sospechar que tanto la población irlandesa y británica como las escandinavas podrían compartir algunos factores genéticos clave" que los predispondría a estas complicaciones.
Alarma en Finlandia
El primer país en retirar el fármaco del mercado fue Australia en 1965. Países como Singapur, Jordania, Arabia Saudí, Estados Unidos, Canadá o Noruega han seguido sus pasos.
España es uno de los 19 países de la Unión Europea donde su uso está permitido, si bien desde el pasado abril la Fiscalía de la Audiencia Nacional está investigando su asociación con varias muertes por agranulocitosis. Suecia, Francia o Dinamarca dentro de la UE lo han prohibido y el último en hacerlo ha sido Finlandia, que envió un informe a la Agencia Europea del Medicamento que ha provocado la nueva investigación.
En el informe, la agencia finlandesa de medicamentos explica que tomaron las primeras medidas tras observar que, entre 2011 y 2015, se habían registrado 20 casos de agranulocitosis, dos de ellos fatales.
Se impusieron los controles semanales de leucocitos, seguidos —en los años posteriores— de la retirada de los envases de 100 tabletas de Litalgin (el único medicamento comercializado en el país que contenía metamizol), cambios en la información del producto y advertencias sobre su uso cada vez más visibles.
Sin embargo, nada de eso frenó la sucesión de casos de agranulocitosis. Desde 2021 han registrado siete reacciones adversas: una muerte, una persona con secuelas permanentes, otra que pasó por la UCI y las cuatro restantes tuvieron que ser hospitalizadas.
Uno de estos casos sucedió en el primer día de consumo del fármaco y tras solo dos dosis, por lo que Finlandia concluyó que "la impredictibilidad y la posibilidad de un desarrollo muy rápido de las reacciones de agranulocitosis obstaculiza la efectividad de las medidas de minimización del riesgo" y ha optado por la retirada.
Las autoridades finlandesas señalan que hay cierta relación entre la aparición de agranulocitosis y el consumo previo de metamizol, lo que sugiere un mecanismo inmunopatológico detrás.
Sin embargo, tampoco se conoce qué provoca la agranulocitosis y por qué lo hace, como apunta Iván Espadas, farmacéutico que trabaja en el Área de Información del Medicamento del Consejo General de Farmacéuticos.
"Se desconoce su mecanismo de acción", explica a EL ESPAÑOL. "Podría ser parecido al del ibuprofeno pero, sin embargo, no tiene actividad anti-inflamatoria".
El farmacéutico apunta que es habitual que se desconozca cómo actúan estos fármacos, aunque lleven un siglo usándose, como tampoco se conoce el mecanismo de aparición de los efectos secundarios graves.
"Se postula que es algo de tipo genético, pero no se pueden descartar otras causas como factores ambientales". Con todo, continúa, es "prácticamente habitual para todos los medicamentos que en cada paciente responda de una forma distinta".
Espadas duda de si la revisión europea finalice con la revocación del fármaco en todo el continente pero Hermann Ribera lo ve bastante probable. "Hay una presión social para hacerlo, la documentación sobre agranulocitosis es cada vez más clara y la lista de países que lo han limitado es cada vez mayor".
"Pero", apunta para calmar las aguas, "sigo pensando que, hoy en día, no hay suficientes argumentos para hacerlo".
Por su parte, Francisco Javier Resa apunta que metamizol "es una alternativa eficaz y económica para el control del dolor moderado cuando el uso de paracetamol o antiiflamatorios no es eficaz o no está indicado".
Por ello, continúa, "la suspensión de su comercialización probablemente obligaría a incrementar el uso de opioides, como el tramadol".