Las enfermedades raras en España explicadas por su gran sabio, Lluís Montoliu: "Todos somos mutantes"

Lluís Montoliu (Barcelona, 1963) conserva, impreso y fijado con chinchetas en el corcho de su despacho del Consejo Superior de Investigaciones Científicas, un correo electrónico que recibió hace 18 años. En él, el padre de un hijo con albinismo le invitaba a Alicante para que les contara lo que sabía sobre esta enfermedad. Ese correo le cambió la vida: de investigar los genes del maíz y la pigmentación en ratones a dedicarse en cuerpo y alma a detectar las mutaciones genéticas que causan las entre 6.000 y 8.000 enfermedades raras (entiéndase rara como de muy baja frecuencia) que hay identificadas.

Esa implicación en enlazar la investigación más básica en genética con los pacientes y sus familiares es el principio que ha guiado su último libro, ¿Por qué mi hijo tiene una enfermedad rara? (Next Door Publishers). En él trata de responder las mismas dudas que le han transmitido, un año tras otro, los padres de niños y niñas con patologías poco frecuentes.

Al hablar con EL ESPAÑOL denota esa paciencia explicativa. Para él es muy importante dejar claro que los padres no son culpables de la enfermedad de su hijo, que es mucho más difícil de lo que parece diagnosticar una enfermedad rara (se tarda cinco años de media, pero en algunos casos puede llegar a diez) pero, sobre todo, que pacientes y familias no están solas: hay multitud de investigadores que, como él, se dedican a desentrañar los misterios del ADN para dar con el mejor tratamiento posible.

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En sus respuestas también hay una reflexión. Lo que nosotros vemos como una enfermedad rara puede no ser así –con la excepción evidente de aquellas que ponen en riesgo la vida– para quien la tiene. Por eso muestra su escepticismo ante la popularización de los tests genéticos para seleccionar embriones presuntamente sanos sin razón: todos somos mutantes y no nos reducimos a un cambio de una letra en los más de 6.000 millones que conforman nuestro genoma.

Su libro desmitifica mucho la genética.

¿Sabes qué pasa? Que este es un libro que yo quería escribir desde hace mucho tiempo, después de hablar con muchas familias y de darme cuenta de que, en el fondo, las preguntas se repiten. Y que, más que menos, todos quieren tener un ratito con alguien que les conteste a todas sus dudas, porque se les ha caído el mundo encima cuando les han dicho que su hijo o su hija tiene una enfermedad rara.

Y entonces, pues claro, dicen "¿y por qué me ha tocado a mí? ¿Qué culpa tengo yo? ¿O quizá mi pareja? ¿Podríamos haber hecho algo distinto para que esto no apareciera así?" Hay que desmitificar y decirle a todo el mundo: no, no es culpa de nadie. Esto es producto del azar de la genética.

Hablamos de enfermedades raras, pero luego te das cuenta que esto afecta a mucha más gente de lo que se piensa: un 6% de la población, una de cada 16 personas que te encuentras por la calle. Si estás en un cine con 100 personas, por lo menos hay 6 que probablemente tengan alguna enfermedad rara.

Muchas veces es cuestión de ponerle un nombre.

Absolutamente. Lo más estresante, lo que realmente llevan peor las familias, es no saber qué le pasa a su hijo. Esto cuesta de entender para aquellos que no lo han vivido de cerca. Cuando tú diagnosticas y les dices "pues mira, esta es la mutación y sabemos que las personas que la portan tienen este síndrome", no has curado nada, no has aliviado nada, el niño sigue estando tan enfermo como el día anterior, pero ya sabes qué es lo que tiene. Y créeme que el alivio que representa tener ese diagnóstico no se entiende si no se vive. Saber a qué te enfrentas quiere decir que empiezas a poder combatirlo, empiezas a poder solucionarlo.

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Esto es uno de los dos pilares de cualquier investigación con enfermedades raras. En primer lugar, saber qué es lo que pasa. La mayor parte de las enfermedades raras son de base genética. Y en segundo lugar, una vez lo sabes, pues empezar a ponerle solución. Quizá para aliviar los síntomas, quizá para ir al origen e intentar revertir la enfermedad o curarla de forma parcial o de forma definitiva. Pero ya vas sobre una información, ya tienes claro contra quién estás luchando.

En 2005, hace ya casi 20 años, recibió un correo electrónico de un padre de un niño con albinismo.

Lo tengo impreso aquí en el corcho de mi despacho. Lo veo cada día para recordarme qué es lo importante.

¿Cuándo fue consciente de que ese correo le iba a marcar la vida?

Pues fui consciente cuando llegué a su ciudad [Alicante]. Estás hablando con un investigador básico, con un biólogo, que además hizo su tesis en genética molecular de plantas. Describí una serie de genes del genoma del maíz y con ellos hicimos algunas de las primeras plantas transgénicas de tabaco en España. Esto fue a finales de los 80.

Luego salté a seguir estudiando genética en modelos animales, en ratones. Yo no había tenido interacción con ningún paciente ni nada parecido por mi trabajo. Pero ya desde mi estancia en Alemania empecé a trabajar con estos genes de la pigmentación porque eran muy útiles para aprender sobre genética de los genomas de los mamíferos.

Cuando estos genes dejan de funcionar provocan la pérdida de pigmentación. Luego aprendí que no solamente [provocan] la pérdida de pigmentación sino también esa discapacidad visual, que es lo que caracteriza a los albinismos. Empecé a ver que esto no solamente ocurría en los ratones sino que también ocurría en las personas: tenían esos mismos genes que yo estudiaba en el genoma del ratón y la misma discapacidad visual.

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Yo siempre he publicado las cosas en la web, en abierto, y he ido compartiendo todo lo que cuento. Gracias a esto, este padre de Alicante, Carlos Catalá, navegando por internet, dio con mi página. Él y su mujer tenían un hijo con albinismo y nadie les contaba nada. En la sanidad no habían dado con una persona que se sentara esos 15 o 30 minutos y le respondiera a sus preguntas.

Ni corto ni perezoso, me plantó este mensaje: "Oye, soy el padre de un niño, Luis Carlos, que tiene albinismo y una agudeza visual muy baja, tenemos muchas dudas y quisiéramos invitarte a que vinieras a Alicante a contárnoslo a nosotros y quizás a algunas familias más que también tienen una situación parecida en casa".

Yo dije que sí pero nunca había hablado a pacientes. Me fui a Alicante al cabo de unos días. Cuando llegué ahí, me encuentro en una sala con 50 o 60 personas, entre las cuales hay bastantes familias con niños y niñas con albinismo. Yo quizá había visto a alguna persona con albinismo por la calle, pero lo que no había visto era 20 o 30 juntas en una misma habitación. Eso impacta.

Mientras abría el ordenador, me di cuenta que la charla que había traído no era la charla que tenía que dar. Aunque creía saber algo de albinismo porque llevaba unos años investigando, alguien que vive 24 horas con albinismo sabe mucho más que tú. Reaccioné a tiempo, pasé unos segundos de crisis pero la charla fue un éxito, los padres se quedaron muy satisfechos, yo también. Se repitió al año siguiente ya y fundamos la Asociación ALBA de Ayuda a Personas con Albinismo.

Me percaté de que lo que hago en el laboratorio, con los ratoncitos, tiene una trascendencia. Hemos constituido grupos de apoyo internacional. Hemos hecho colaboraciones con otras asociaciones de pacientes de otros países. Hemos descubierto que el albinismo no son uno ni dos, sino que son nada menos que 22 genes los que, cuando están mutados, dan lugar a otros tantos tipos de albinismos.

Eso también explica otra de las paradojas del libro.

Cuando dices, ¿cuántas enfermedades raras hay? ¿Por qué, de repente hay 5.000 o 6.000 o 8.000? Hay diferentes razones para ello. Una de ellas es, por ejemplo, cómo contabilizamos albinismo, ¿lo ponemos como uno o contamos como 22 tipos de albinismo?

Pero es que, además, el número de enfermedades raras depende de donde vivas. Si vives en Europa, resulta que aquí el listón lo ponemos a todo aquello que afecta a menos de una persona nacida de cada 2.000. Pero si estás en Estados Unidos, resulta que todas las enfermedades que afecten a menos de 200.000 estadounidenses serán las que se llamarán raras. Te sale 1 de cada 1.700 personas que viven. Si te vas a Japón, resulta que es todo aquello que afecte a menos de 50.000 japoneses.

En esa variabilidad también existe un concepto de enfermedad.

Claro, si tú tienes una sordera congénita, eres una persona sorda pero no necesariamente estás enfermo, simplemente no oyes. Siempre que pensamos en una enfermedad rara lo hacemos en una condición que amenaza la vida de una persona. Muy discapacitante, algunas veces mortal, otras veces una alteración neurológica que hace que la persona no se pueda mover o no responda a estímulos externos.

La enfermedad rara puede ser, por ejemplo, mi hijo, que tiene un tipo de deuteranopia y que percibe los colores de forma distinta al resto. Pero él está trabajando de ingeniero y disfrutando de la vida. Hay alteraciones con las que puedes convivir.

Una persona con albinismo no acepta ser llamada enferma. Ellos no son enfermos, son personas con albinismo, viven con esa discapacidad visual y además tienen, no todos, pero la mayoría lo tienen, esa pérdida de pigmentación.

Lo que pasa es que las tenemos que categorizar de alguna manera a nivel epidemiológico y de investigación. Entonces se ha adoptado, y esto es una decisión arbitraria, que a pesar de que sepamos que no todas son realmente enfermedades, vamos a llamarlas así. Esto hay que explicarlo a las familias y, bueno, una vez lo explicas, lo entienden.

Cuenta en el libro que todos somos mutantes.

Todos tenemos mutaciones. Tú y yo tenemos muchas mutaciones. Afortunadamente, la mayoría de ellas no nos afectan porque para la gran parte de los genes tenemos siempre dos copias, las que heredamos de nuestro padre y de nuestra madre. No todos, porque tú sabes que los varones tenemos los cromosomas sexuales en X e Y. Pero para el resto de los genes, que estén en cualquiera de los otros cromosomas, siempre hay dos copias. Y mientras una de las dos funcione, vamos bien.

Cuando las dos copias que heredamos de nuestros padres son anómalas es cuando puede establecerse la enfermedad. Cuando se diagnostica un miembro de una familia con una enfermedad rara, se les cae el mundo. Dicen, "caramba, ni yo ni mi pareja tenemos esta enfermedad. ¿Cómo demonios…?" Tú no la tienes, ni tu pareja tampoco, pero los dos sois portadores de mutaciones en un mismo gen.

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Esas mutaciones pueden haber pasado de generación en generación durante decenas o incluso centenares de años sin mostrar nada. A veces, cuando preguntamos el historial familiar a las familias, alguien recuerda: "Hombre, sí, al bisabuelo le llamaban el rubio". Blanco y en botella.

Dice en el libro, y esto me llamó mucho la atención, que hay personas que, por lógica, deberían tener una enfermedad y no la tienen.

Cuando salió el resultado de ese estudio me explotó la cabeza y fue una cura de humildad. Nosotros los genetistas vamos gen a gen hasta encontrar ése que es el responsable de una enfermedad. Lo que hicieron en Nueva York hace unos pocos años, aprovechando la secuenciación de todo el genoma de nada menos que medio millón de personas, fue identificar algunas que estaban aparentemente sanas y, para su sorpresa y la de todos, tenían las dos propias mutadas en genes habitualmente asociados a un muy mal pronóstico y la muerte.

Esas personas deberían estar muertas y no lo estaban. ¿Por qué no lo estaban? Porque la naturaleza es mucho más sabia que nosotros. Resulta que hay determinadas combinaciones de la ruleta genética que logran compensar esa mutación original. Resulta que, por lo que sea, han acumulado una segunda mutación que bloquea los efectos de la primera.

Esto es importantísimo porque, si lo investigamos y logramos descubrirla [esa segunda mutación] para la mayoría de enfermedades raras, tienes una vía para el tratamiento de las personas afectadas por esa patología.

Es un cambio de paradigma porque nosotros lo que hemos hecho tradicionalmente es investigar el genoma de las personas enfermas, mientras que lo que ellos proponen es investigar el de personas sanas para saber si lo son porque no tienen ninguna mutación o porque tienen una que bloquea el efecto de otra.

Esa es una de las razones por las que se muestra bastante escéptico con el diagnóstico genético preimplantacional.

Absolutamente. De todas las enfermedades raras hay aproximadamente un 30% de los pacientes que no puedes diagnosticar. Yo sé que un niño tiene albinismo, clínicamente tiene todos los síntomas, pero cuando investigo las mutaciones en alguno de esos 22 genes responsables no encuentro ninguna. ¿Qué hago? Pues resulta que puede ser que tenga otro gen afectado que yo todavía no conozco o que tenga otra zona del genoma que no estoy revisando de forma regular.

Fíjate que esa persona, si la hubiera analizado cuando estaba en formato de embrión, lo hubiera dado por bueno y hubiera dicho "no va a nacer con albinismo". Y, sin embargo, nace con albinismo.

Y lo contrario también es cierto. Personas que tienen unas mutaciones determinadas pero que, debido a la interacción con el medio o a la existencia de otras mutaciones que yo no descubro, deberían manifestar una enfermedad pero no la manifiestan.

Uno de los peligros de estos test recreativos de ADN es que generan mucha desazón de forma innecesaria. Te pueden decir, "usted es portador de una variante que está asociada al desarrollo de cáncer de colon". Claro, si no te lo explican bien piensas que te vas a morir de cáncer de colon. Es que esto no es así. Lo que están diciendo es que, en un grupo grande de personas, aquellos que acabaron desarrollando cáncer de colon tenían, con una cierta probabilidad, una letra en lugar de otra en una determinada posición. Pero eso es una probabilidad, no una certeza.

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Por lo tanto, son tantas las incertidumbres que 'Gattaca', la película de 1997, sigue estando lejos. Acuérdate de que en esa película, en el mundo futuro, ellos no manipulaban los embriones sino que seleccionaban los que tuvieran mejores características, una eugenesia de libro. Esto sigue siendo imposible y, además, no es en absoluto recomendable.

Alguien puede pensar: "Caramba, si tenemos la tecnología y voy a tener un hijo, yo lo que quiero es que nazca sano. Vamos a hacernos un análisis genético a fondo". Bueno, por muchos análisis genéticos a fondo que te hagas, la indeterminación de muchas de las cosas que te estoy contando hace que no puedas garantizar que tu niño vaya a nacer bien.

Estadísticamente, lo más probable es que tu niño nazca bien y no tenga ningún problema grave. Solamente es recomendable, justificado éticamente y, desde el punto de vista de la sanidad pública, justificado el destinar recursos a ello, cuando una pareja sospecha ser portadora de mutaciones que pueden causar una enfermedad. Entonces sí que está justificado y, claro, si puedes evitar que nazca un niño o una niña con fibrosis quística, casi que es un imperativo moral.

Otra cosa es que sin ningún tipo de sospecha, sin ningún tipo de justificación, te vayas a un laboratorio privado, pagues los miles de euros que te pidan y creas que los embriones que van a nacer no van a tener ningún problema. Bueno, pues esto es una falsa seguridad. 

No se trata solamente de probabilidades.

Luego tienes un aspecto ético: en el supuesto caso de que pudiéramos hacerlo y nos acercáramos a saber que una determinada persona va a desarrollar una enfermedad rara, ¿por qué tenemos que impedir su nacimiento?

Las primeras veces que me sentaba con las familias me sorprendía, pero luego lo entendí rápidamente. Hay algunas para las que el hecho de tener un niño que no ve bien y haya que ponerle crema protectora siempre antes de salir a la calle, que es lo que le pasa a un niño con albinismo, lo llevan muy bien, lo han integrado en su día a día.

Hay otras parejas que lo llevan muy mal, que incluso acaban rompiendo porque es un motivo de discusión y, si se plantean tener algún otro niño, saben que van a hacer lo imposible para que no vuelva a nacer de la misma manera. Esto cada persona o cada pareja lo gestiona de forma distinta. Y hay personas que, por ejemplo, saben que hay una altísima posibilidad de que sus hijos nazcan sordos, pero algunos de los miembros de la pareja o los dos son sordos y dicen que bienvenido sea ese niño.

Queremos que el ADN nos explique todo, desde por qué elegimos a nuestra pareja hasta nuestras ideas políticas.

Incluso hay empresas que se han lanzado que hacen el matching, o sea que ya existe lo del matching genético. Puedes solicitar el análisis genético de tu genoma y el de tu candidato a pareja, y la empresa esta te dice cómo de compatibles sois.

Hay que ir con muchísimo cuidado. Y lo de seleccionar características le podemos dar el nombre que tú quieras pero, cuando hablamos de mejorar a las personas, en el fondo, nos referimos a un eufemismo de la eugenesia.

Si tú lo que quieres es seleccionar a un niño con unas características específicas, superiores al resto de la población, la pregunta no es si lo puedes hacer, es por qué lo quieres hacer: si es para darle una posibilidades superiores al resto de la población, te diré que, científicamente, no está justificado.

Si lo que hacemos en ciencia tiende a normalizar la situación, a que las personas enfermas dejen de estarlo, lo que no podemos hacer es aplicar los conocimientos científicos para contribuir a amplificar las diferencias entre las personas. Eso me parece obsceno, me parece fuera de toda justificación.

Esto es mi opinión y hay gente que piensa que si existe esa posibilidad de mejorar física o psíquicamente las capacidades de una persona, ¿por qué no hacerlo? Se llaman transhumanistas.

Pero al final no es tan fácil.

Cuando se habla de que un hijo nazca con los ojos azules, parece algo muy sencillo. La gente lo entiende. Como se ha repetido tantas veces este ejemplo, hemos llegado a creer que esto es fácil pero no es posible, no es real.

Además, los colores de los ojos, de la piel y del cabello necesitan nada menos que de la participación de 700 genes. Permíteme que ponga en duda la capacidad de controlar la expresión, no ya de uno, tres o media docena de genes, sino de 700. No estamos ahí ni de coña.

Afortunadamente, no hay en España, pero sí en otros países, clínicas de fertilidad que dicen garantizar que su hijo va a nacer con los ojos azules, pero son un fraude.

Hace casi 20 años recibió el correo electrónico de ese padre de un niño con albinismo. ¿Cómo ha cambiado la sociedad respecto a las enfermedades raras en este tiempo? ¿Cómo lo han hecho los científicos?

Las dos cosas han cambiado para mejor. En 2006-2007 se creó en España el Centro de Investigación Biomédica en Red (Ciber) de Enfermedades Raras, al cual nos asociamos. Fue una idea magistral, una idea muy celebrada del Instituto de Salud Carlos III, porque nos unió a investigadores básicos y a investigadores clínicos que vivíamos en mundos aparte. Sabíamos de la existencia del otro pero asistíamos a congresos distintos a pesar de estar trabajando en temas muy parecidos.

Se nos mezcló y además lo hizo destinando el dinero a lo que realmente vale la pena. Siempre pensamos que, en España, para que haya un proyecto de investigación importante tiene que hacerse un edificio de cinco plantas con un arquitecto famoso y gastarse 30 millones de euros en ese edificio.

El Ciber de Enfermedades Raras (Ciberer) es, como dice su nombre, en red. Cada uno sigue estando en su institución, pero todos estamos bajo el paraguas de ese Ciber. Los recursos los destinamos a investigación, esencialmente, y no a construir un edificio, y esto nos permite colaborar.

¿Quién me iba a decir que yo, que empecé mi carrera como genetista del maíz, estaría haciendo diagnóstico genético de familias? Estoy aquí de pie en mi despacho y tengo ante mí como 10 carpetas con casi 700 personas que hemos diagnosticado desde el año 2010, cuando lanzamos nuestra estrategia para diagnosticar genéticamente personas con albinismo.

Y lo estoy haciendo en colaboración con Ángel Carracedo, de la Universidad de Santiago de Compostela, y con Carmen Ayuso, de la Fundación Jiménez Díaz en Madrid. Claro que los conocía a los dos, pero no se me habría ocurrido, ni a ellos tampoco, probablemente, acabar colaborando para este tipo de cosas.

Y fíjate que esto no se traduce en forma de publicaciones o de lo que habitualmente contabiliza para los investigadores, sino que la producción que yo estoy haciendo en este tipo de actividad es una serie de diagnósticos genéticos gratuitos que les ofrecemos a las personas, que se llevan para su casa, tranquilas y satisfechas de saber exactamente qué es lo que les pasa a su hijo. Y eso te aseguro que es una satisfacción que no se puede explicar.

Y acerca a pacientes e investigadores.

La gente que hace investigación en mi laboratorio, cuando está trabajando en uno de esos 22 genes cuya mutación causa albinismo, una vez al año nos vemos con las 100 o 200 personas que acuden a las reuniones anuales de ALBA. A ese estudiante o investigador le pongo delante de una persona que tiene esa misma mutación que está investigando. La alanina 317 que afecta al gen X pasa a llamarse María Pérez Domínguez, una persona con nombre y apellidos. Y esa María se da cuenta de que hay alguien que se está interesando por su mutación: hay alguien que se preocupa por lo que a ella le pasa. Eso funciona en los dos sentidos.

Para mí esto ha sido un cambio fundamental, tan fundamental que ha ido dejando atrás el resto de proyectos. La mayor parte de mi laboratorio está dedicado en cuerpo y alma a esto.

Hay que intentar entender, primero, que las enfermedades raras no son tan raras cuando las miramos globalmente, que afectan a una de cada 16 personas, con las cuales te cruzas por la calle. Y luego, que la gran mayoría de las enfermedades son rarísimas. Por eso, necesitan investigación.

Eso es el caso más habitual. Entonces, queda todavía mucho por hacer y lo que intento con este libro es, primero, que la gente reflexione y se dé cuenta de esa paradoja. Estamos hablando de algo que afecta a poca gente, pero que, globalmente, afecta a mucha gente: tres millones de personas en España.

La segunda cosa más importante es que nadie es culpable. Aquí no hay que echar las culpas a nadie. Esto es producto de la genética, hay que aceptarlo así y hay que intentar poner remedio cuando ocurre en una familia.