El sistema inmune del intestino, la llave para diagnosticar enfermedades de gran prevalencia

El sistema inmunitario intestinal es la pieza más especial de nuestro sistema inmune. Mientras que en cualquier otra parte del organismo si el sistema inmune se encuentra con un microorganismo o sustancia extraña -como un virus, una bacteria o un proceso tumoral- lo ataca para salvarnos la vida, en el intestino el proceso es el contrario.

El intestino "acoge" a millones de bacterias –la conocida como flora intestinal- y está continuamente encontrándose con sustancias extrañas. Pero el sistema inmune no las combate porque sabe que son bacterias beneficiosas o los alimentos que ingerimos.

Sin embargo, "en aproximadamente un 2% de la población el sistema inmune del intestino se equivoca. Esto sucede en los pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) donde reconoce a las bacterias propias del intestino como patógenas y las ataca, o bien en la enfermedad celiaca donde el sistema inmune se equivoca y ataca al gluten de la dieta", explica David Bernardo, investigador Ramón y Cajal en el Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM), centro mixto Universidad de Valladolid–CSIC.

David Bernardo, investigador Ramón y Cajal en el Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM)

Pero, ¿por qué ocurre esta disfunción en el sistema inmunitario intestinal de algunas personas? ¿Qué mecanismos se encuentran detrás? Comprender en profundidad estas cuestiones es la llave para mejorar el diagnóstico de estas enfermedades y también para encontrar nuevos blancos terapéuticos que permitan tratar a estos pacientes de una forma más dirigida y personalizada.

"Lo que queremos en nuestro laboratorio es entender cómo funciona el sistema inmune del intestino en condiciones normales y por qué en determinados pacientes se equivoca", detalla Bernardo, quien subraya que este es el enfoque que guía el trabajo de las siete personas que ahora mismo dirige en el Laboratorio de Inmunología de las Mucosas del IBGM.

Un trabajo que tiene su origen en la propia historia de vida del investigador. "Empecé una primera tesis doctoral en genética molecular y evolutiva, pero en mis ratos libres estudiaba inmunología del intestino en enfermedad celiaca, porque soy celiaco. Finalmente decidí cambiar el enfoque y me vine en 2005 a estudiar la tesis a la Universidad de Valladolid, al Laboratorio de Eduardo Arranz y José Antonio Garrote, desde entonces me dedico al estudio del sistema inmune del intestino", rememora.

Tras una estancia en Amsterdam y varios años trabajando en el Imperial College London y en el Hospital Universitario La Princesa de Madrid, donde comenzó a investigar en EII, en 2019 regresa a la UVa con un contrato Ramón y Cajal para poner en marcha su propio grupo de investigación que actualmente avanza en tres grandes líneas: enfermedad celiaca –el grupo presta soporte diagnóstico a los dos hospitales de Valladolid-; EII -que incluye tanto la Enfermedad de Crohn como la colitis ulcerosa- y, más recientemente, COVID-19.

Hacia una medicina personalizada en EII

El grupo está implicado en multitud de proyectos de investigación básica pero también en algunos traslacionales. "Queremos comprender cómo funciona el sistema inmune del intestino, pero también intentamos hacer investigación traslacional, es decir, que lo que hacemos en el laboratorio repercuta en los pacientes en pocos meses o años", subraya Bernardo, quien detalla que actualmente se encuentran inmersos en un amplio estudio multicéntrico que implica a 20 hospitales de toda España con el objetivo de encontrar biomarcadores de respuesta a fármacos en EII.

Los pacientes de EII tienen hoy en día acceso a unos medicamentos muy potentes, los fármacos biológicos, pero estos tienen un coste muy elevado, cercano a los 30.000 euros por paciente al año, y solo son eficaces en un 40 por ciento de los casos. "Queremos encontrar huellas inmunológicas en estos pacientes para que, en el momento del diagnóstico, podamos analizarlas y saber con qué medicamento debemos tratar a cada uno de ellos", precisa el investigador del IBGM, quien destaca que de esta manera "se beneficia todo el mundo, los propios pacientes, porque obtienen una medicina personalizada, y el sistema sanitario de salud".

En la raíz de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa

Por otro lado, el grupo sigue profundizando en la localización de biomarcadores en la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. "Nos estamos centrando mucho en un tipo de células, las células dendríticas, que son las responsables de controlar el sistema inmune. Si pensamos que el sistema inmune es como un ejército con diversos tipos de soldados especializados en diferentes funciones, las células dendríticas serían el juez del sistema inmune. Son las que dictan frente a quién se ataca o frente a quién se hace defensa. Están en el inicio de todo, de modo que si entendemos por qué estas células se equivocan en algunos pacientes, podremos tratar de modularlas y revertir el desarrollo de la enfermedad o identificar nuevos tratamientos", precisa.

Pero este no es el único enfoque. En paralelo, trabajan en la caracterización de otro tipo de células, los macrófagos; en el estudio de respuesta a un fármaco en la colitis ulcerosa; en el análisis de linfocitos intraepiteliales, macrófagos y la respuesta a la dieta sin gluten en la enfermedad celiaca, y en una línea emergente derivada de la actual situación sanitaria: la respuesta inmune en COVID-19.

Biomarcadores de COVID-19

Con el inicio de la pandemia, el grupo consideró que la estrategia que estaban siguiendo para la búsqueda de biomarcadores en EII podría ser interesante para COVID-19. "Como inmunólogos nos planteamos cómo aportar nuestro granito de arena", recuerda David Bernardo. "Como tenemos experiencia en la búsqueda de biomarcadores de respuesta a fármacos, nos planteamos que quizás podríamos encontrar también biomarcadores de la evolución de los pacientes, para saber de antemano quién va a evolucionar bien y quien mal".

Así, en las primeras semanas de la pandemia el equipo procesó más de 1.500 muestras de sangre de pacientes de COVID-19 en el momento del diagnóstico, y registró toda su evolución clínica. "Ahora estamos haciendo un seguimiento longitudinal para evaluar la inmunidad natural o la inmunidad inducida por las vacunas", avanza. Un trabajo integrado en la plataforma PTI+ Salud Global del CSIC, cuyo paquete de inmunología está dirigido por el propio Bernardo y por María Montoya, investigadora del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas-CSIC.

"Estamos coordinando el trabajo de 24 grupos de investigación centrados en el estudio de la respuesta inmune frente al COVID y hemos puesto nuestras muestras a disposición de toda la comunidad. La Ciencia es colaborativa", apostilla. Fruto de este trabajo conjunto se ha podido determinar, entre otros muchos descubrimientos, que los niveles de una proteína denominada GAS6 podrían anticipar qué pacientes sin factores de riesgo pueden cursar la COVID-19 grave.