Nueve cosas que debes saber sobre los ensayos clínicos

El 13 de marzo de 2006 es una fecha marcada en negro en la historia de los ensayos clínicos. Una enorme X en un calendario plagado de éxitos, el que ha permitido que muchas enfermedades, desde algunos tipos de cáncer a algunas de las llamadas patologías raras, hayan pasado de ser mortales a curables. 

Ese día, seis jóvenes que se habían ofrecido voluntarios para probar un medicamento que sólo había sido testado anteriormente en animales, recibían por vía intravenosa una dosis del fármaco TGN1412, desarrollado por la farmacéutica TeGenero -que quebró tras el accidente- para el tratamiento de la leucemia y algunas enfermedades autoinmunes (causadas por el propio sistema defensivo del organismo, como el lupus). 

Lo que pasó después fue una auténtica pesadilla. Los seis participantes en este ensayo en fase I (así se denomina la primera fase de la investigación clínica que supone el salto de animales a seres humanos) sufrieron fallo multiorgánico y tuvieron que ser ingresados en la UCI de un hospital londinense, tras enormes sufrimientos (uno de ellos sufrió una inflamación descrita como la del hombre elefante). Aunque todos sobrevivieron, les han quedado secuelas de por vida, como la pérdida de los dedos de las manos, en un caso, y problemas en el sistema inmunológico en otros. 

Quien recuerda esta historia es el exdirector del Consorcio de Apoyo a la Investigación Biomédica en Red (Caiber), Joaquín Casariego, que subraya sin embargo, el efecto beneficioso que tuvo sobre la posterior investigación clínica: aunque no se llegaron a dilucidar las causas concretas del accidente, se demostró que no era adecuado administrar simultáneamente un fármaco nunca probado en humanos a más de una persona a la vez.

Por esta razón, el científico, actual presidente de la Fundación Aldebaran, califica de muy grave lo sucedido en Francia, pero no duda en definirlo como una desgracia anecdótica: algo que no tendría que haber pasado y de lo que es difícil saber las causas a priori, aunque cree que los datos apuntan a un fallo en la molécula administrada. Se sabe que es un compuesto desarrollado por el laboratorio portugués Bial.

Aunque lo anunciado este viernes -aún no está claro cuándo fue la administración del fármaco (un inhibidor de la enzima FAAH) -, pero el afectado por muerte cerebral ingresó el 7 de enero en el Hospital de Rennes y otros los lo hicieron durante esta semana- supondrá sin duda otro día negro para la investigación farmacéutica, y también para las empresas involucradas, Casariego quiere dejar muy claro que no se puede achacar al procedimiento de ensayos clínicos.

De la misma opinión es el director del Departamento de Farmacología de la Clínica Universidad de Navarra (CUN), José Ramón Azanza, que califica este suceso como el segundo más grave de los que recuerda en sus 30 años de participación activa no sólo en la realización de ensayos clínico, sino también en la autorización de los mismos.

¿Es habitual este tipo de eventos?

No. Aunque Casariego señala que "siempre puede pasar algo", resalta que los casos son muy escasos y las muertes aún más. Es más habitual que suceda en pacientes ya enfermos en los que se prueban terapias para mejorar las ya existentes y que los daños se deban a las enfermedades de base de los participantes. "Se puede aprender de los errores y así va creciendo la investigación clínica", comenta.

¿Qué diferencia un ensayo fase I de otros?

El ensayo en el que ha sucedido la tragedia es de los llamados fase I. Existen tres etapas principales en la investigación clínica. Ésta es la primera, en la que sólo se pretende comprobar la seguridad del medicamento. De ahí que en la mayoría de los casos se prueben en voluntarios sanos, normalmente en una cantidad muy pequeña. En la fase II, se amplía el número de participantes y ya se analiza la eficacia. Los ensayos en fase III, o confirmatorios de eficacia, se realizan en pacientes ya afectados por la enfermedad a la que va destinado el nuevo medicamento y el número de participantes aumenta considerablemente.

¿Es seguro participar en un ensayo clínico?

Casariego comenta que son tantos los filtros de seguridad que ha de pasar el promotor de un ensayo clínico para que éste tenga lugar, que a veces es imposible lograrlo para investigadores independientes sin el apoyo de grandes compañías farmacéuticas. "Los controles son casi imposibles de cumplir", destaca y subraya: "El sector de la investigación biomédica es el más regulado después de la aeronáutica". Y compara lo sucedido en Francia con un accidente de avión. "A todos nos impresiona mucho y pensamos que no vamos a volver a volar, pero el hecho es que es mucho más seguro que montar en coche".

Azanza lo compara con tener un accidente grave "al conducir por la Castellana a 40 kilómetros por hora porque se te pincha una rueda". Para este investigador, es tan seguro participar en un experimento de este tipo que, cuando sale algo mal "es noticia".

¿Qué filtros ha de pasar un ensayo clínico antes de ponerse en marcha?

Según explica por correo electrónico a EL ESPAÑOL un portavoz de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), la entidad que regula los ensayos clínicos en España, este organismo ha de autorizar cualquier prueba de este tipo. Pero, con carácter previo, se requiere el dictamen favorable del Comité de Ética de Investigación con medicamentos (CEIm). Para todo ello, se aplican las garantías exigidas en la legislación sobre el asunto , definido en el Real Decreto 1090/2015, los propios CEIm y el Registro Español de Estudios Clínicos. "Nunca se hace investigación cuando el posible beneficio no supera a los riesgos", comenta Casariego. "Prevalece el primum non nocere de Hipócrates", destaca.

Azanza por su parte menciona la extensión del dossier de información que se solicita a un promotor a la hora de hacer un ensayo clínico. "Son páginas y páginas, con datos que demuestren que se ha probado al menos en tres modelos animales, que es necesaria su irrupción en el mercado y que el beneficio supera a los riesgos". El farmacéutico está convencido de que esta evaluación se hizo correctamente en el caso francés, pero eso no evita que pueda suceder lo que ha ocurrido. De hecho, así lo ha confirmado el laboratorio promotor, Bial, en un comunicado de prensa.

¿Por qué una persona sana participaría en un ensayo clínico de un nuevo fármaco?

Aunque los voluntarios sanos reciben una remuneración económica por participar en este tipo de estudios, ésta está establecida para que nunca sea la razón de la participación, debida al altruismo y al interés por ayudar en el avance de la ciencia. De hecho, en España la mayoría de los participantes son miembros o familiares del personal sanitario o estudiantes de alguna carrera de la rama de ciencias. El dinero que reciben, que pretende compensar la pérdida de horas de trabajo / estudio no suele superar los 500 euros. "Al paciente se le trata muy bien, está muy vigilado y eso supone un estímulo para seguir participando en ensayos o animar a otros a hacerlo", subraya Casariego. "El respeto a los principios éticos exige que exista una adecuada atención a la salud de los participantes durante el ensayo", afirman desde la AEMPS.

Azanza destaca ciertas trabas legales que impiden que nadie participe en ensayos por interés. "Es habitual que no se pueda repetir participación en al menos tres meses y tampoco se permite formar parte de las pruebas a personas con problemas con la justicia", señala. Eso sí, el investigador de la CUN reconoce que el dinero juega un papel: "No nos vamos a engañar".

¿Es consciente el participante de que su acción puede tener un riesgo?

"Como sucede con los prospectos, al voluntario sano se le proporciona un listado de todos los acontecimientos adversos que puede producir el fármaco, algunos de los cuáles es imposible que sucedan y, si lo hacen, no se podría mostrar una relación de causalidad", comenta el investigador español. "Una garantía fundamental de respeto a los principios éticos por la que velan los CEIm es la de asegurar que el procedimiento de obtención de Consentimiento Informado (CI) sea adecuado", explica el portavoz de la AEMPS. El CI es la prueba máxima de que la persona que participa en una prueba de este tipo sabe lo que hace. Se trata del documento que garantiza que han sido informados de forma "correcta, completa y entendible" tanto sobre los potenciales beneficios como sobre los riesgos e incomodidades que conlleva su acto voluntario.

Azanza bromea y afirma que al voluntario se le informa "de los riesgos posibles e imposibles". Destaca también que quien establece el contenido de ese CI no es el promotor ni el investigador que lleva a cabo el estudio, sino los comités de ética y las agencias reguladoras. De los primeros forman parte abogados y consumidores, además de además de científicos y otras profesiones.

¿Qué ocurre si algo sale mal?

El protocolo de los ensayos clínicos en ensayos fase I (y en todos) garantiza la correcta atención médica del participante que ha de tener un seguro muy elevado, una prima que paga el promotor del ensayo para poder compensar al participante si algo sale mal. "El seguro es importantísimo, sino no te dan la autorización", señala Azanza. Aún no se sabe cuánto dinero recibirán los afectados por el suceso en Francia, pero sin duda será una cantidad elevada. Se dice que una de las víctimas del incidente de Reino Unido de 2006 cobró dos millones de libras.

¿Qué pasaría si dejara de haber voluntarios sanos que quisieran participar en los ensayos?

Para Casariego, este escenario supondría "volver a la oscuridad de la Edad Media". "No habría salud, nos moriríamos como chinches", dice. Para el científico, es como si tras un accidente de avión la gente dejara de utilizar este medio de transporte. Su colega de la CUN hace otra analogía: "Es como si dejáramos de quemar productos derivados del petróleo".

¿Cuáles serán las consecuencias de lo sucedido?

Aunque es difícil prever, lo normal es que este incidente tenga consecuencias. Por una parte, los voluntarios y sus familias ya han anunciado que van a demandar y pedir indemnizaciones. De hecho, han citado la Ley Huriet, aprobada en el país galo en 1988, que les ayudará a conseguir sus fines. Casariego tiene miedo de las voces alarmistas que se deriven de este accidente, que puedan menoscabar la importancia de este tipo de investigación. También puede haber consecuencias económicas tanto para el laboratorio fabricante del fármaco, Bial, como para la empresa que ha llevado a cabo el ensayo. Se trata de una empresa de investigación clínica (CRO) llamada Biotrial, que tiene su unidad de ensayos fase I en Francia.