La secuenciación genética de 240 especies revela cómo se desencadenan las enfermedades en humanos

El genoma puede compararse a una figura construida con bloques de Lego: si la desmontamos hasta reducirla a sus piezas básicas, podemos rehacerla con una forma diferente cada vez. Aplicar este proceso al mundo natural es el objetivo del Proyecto Zoonomia, un consorcio mundial de centros de investigación dedicado a 'desmontar' la genética de los animales más cercanos al ser humano, los mamíferos, y buscar tanto las secuencias comunes como las excepciones. Su 'colección' ya abarca 240 especies, del gigantesco elefante africano a un desconcertante granujilla, el soledononte.

El proyecto centra una edición especial de la revista Science, que destaca la capacidad de la genómica comparativa para discernir qué hitos evolutivos ha alcanzado cada especie en los últimos 100 millones de años. Y al permitir la comparación con el genoma humano, ayuda a los investigadores a determinar qué secuencias tienen efectos funcionales involucrados en la preservación de la salud o el desarrollo de enfermedades. Si una región del ADN se ha conservado a través de las eras y del árbol evolutivo, razonan los autores, se debe a que es imprescindible para la supervivencia.

Por otro lado, especies emparentadas pueden haber desarrollado rasgos muy diversos: por ejemplo, algunos tipos de osos hibernan pero otros no. Asimismo, estas variantes pueden volver a algunas especies más vulnerables a la extinción, como es el caso de la dieta hiperespecífica del oso panda. Finalmente, algunas de estas secuencias genéticas, obtenidas a partir de muestras de sangre obtenidas gracias a la colaboración de más de 50 instituciones y 150 personas, se han podido relacionar con la aparición de enfermedades en el ser humano, tanto comunes como raras. 

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"Uno de los grandes problemas de la genómica es que los humanos tienen un genoma realmente grande, y no sabemos todo lo que hace cada parte", explica Elinor Karlsson, directora del grupo de genómica de vertebrados en el Instituto Broad del MIT/Harvard, y profesora de bioinformática y biología integrativa de la UMass Chan Medical School. Lidera el proyecto junto a Kerstin Lindblad-Toh, directora científica del grupo y profesora de genómica comparativa en la Universidad de Uppsala (Suecia).

Así, el equipo ha podido determinar que al menos el 10% de nuestro ADN corresponde a una secuencia que se ha conservado de una especie a otra, en regiones periféricas de los genes codificadores de proteínas. Así, más de 4.500 elementos pueden encontrarse replicados casi perfectamente en el 98% de las especies estudiadas. Estas secuencias fijas están relacionadas con el desarrollo embrionario y la expresión del ARN, funciones básicas de la vida, mientras que los cambios tienen que ver con el sistema inmunitario o la epidermis.

El elefante marino, uno de los mamíferos con los que compartimos el 10% del ADN. Marcos Amend / Zoonomia.

Esto tiene una explicación evolutiva, ya que las variaciones afectan a características que deberían adaptarse a circunstancias cambiantes a lo largo de pocas generaciones para asegurar la supervivencia de la especie. Así, Karlsson y Lindblad-Toh explican que las especies que han tenido menos modificaciones en las partes cambiantes de las secuencias fijas presentan ahora mayor riesgo de extinción. Finalmente, el estudio comparativo ha permitido encontrar qué partes del ADN codifican rasgos excepcionales como la hibernación, el olfato extraordinario o la gran capacidad cerebral.

La marca de la enfermedad

En un segundo análisis, la genómica comparativa ha buscado identificar las mutaciones relacionadas con múltiples enfermedades. Esas alteraciones, explica Lindblad-Toh, no se dan en el interior de los genes sino en su región externa, "como ocurre con la diabetes o el trastorno obsesivo-compulsivo". Dado que la mutación no modifica al gen en sí sino que actúa sobre su regulación, la comparativa entre el genoma de una persona sana y otra enferma tiene a indicar en qué lugar del ADN se produce a la alteración, pero no a la verdadera culpable.

"Nuestro análisis de 240 mamíferos nos proporciona una mejor perspectiva de las señales regulatorias del genoma", explica la investigadora Jennifer Meadows. "Hemos calibrado los resultados a partir de las posiciones que ya sabíamos que se relacionan con las enfermedades". Esto les ha permitido, según los investigadores, identificar con mayor facilidad qué mutaciones están involucradas en el proceso, y "qué es lo que está yendo mal". 

Así, se han localizado nuevas regiones del genoma que se pueden priorizar a la hora de determinar rasgos neurológicos, como la esquizofrenia, o trastornos autoinmunes como el asma o la dermatitis. Además, también estudiaron el meduloblastoma, el tumor cerebral maligno más frecuente en niños. Los tratamientos de nueva generación han aumentado la supervivencia de los pacientes, pero no todos los casos son curables y los supervivientes se enfrentan a efectos secundarios de larga duración debido a la agresividad del tratamiento.

"En los pacientes con meduloblastoma, hemos descubierto muchas mutaciones nuevas en la región del ADN conservada evolutivamente. Esperamos que el análisis de estas alteraciones recién descubiertas siente la base para nuevos modelos de diagnóstico y tratamiento", explica Karin Forsberg-Nilsson, profesora de investigación con células madre en la universidad de Uppsala, y directora de la parte del estudio centrada en el cáncer.

Patrick Sullivan, del departamento de Psiquiatría de la Universidad de Carolina del Norte, destaca el valor de la genómica comparativa también para la salud mental. "Resulta que muchos de los rasgos cerebrales se conservan a lo largo de la evolución. Este proyecto nos ha proporcionado un entendimiento mucho, mucho más profundo tanto del genoma como de su funcionamiento. Ahora lo uso a diario para intentar comprender mejor el suicidio, la esquizofrenia, la depresión y los trastornos alimentarios".