Un nuevo estudio dirigido por la Clínica Cleveland, en Estados Unidos, ha identificado el sildenafilo -comercializado como 'Viagra' contra la disfunción eréctil y 'Ravatio' para la hipertensión pulmonar- como un prometedor candidato a fármaco para ayudar a prevenir y tratar la enfermedad de Alzheimer.
Según los resultados, publicados en la revista Nature Aging, el equipo de investigación, dirigido por el doctor Feixiong Cheng, del Instituto de Medicina Genómica de la Clínica Cleveland, utilizó una metodología computacional para examinar y validar los fármacos aprobados como posibles terapias para la enfermedad de Alzheimer.
Mediante un análisis a gran escala de una base de datos de más de 7 millones de pacientes, determinaron que el sildenafilo se asocia a una reducción del 69% de la incidencia de la enfermedad de Alzheimer, lo que indica la necesidad de realizar ensayos clínicos de seguimiento de la eficacia del fármaco en pacientes con la enfermedad.
"Estudios recientes demuestran que la interacción entre el amiloide y la tau contribuye más al alzhéimer que cualquiera de los dos por sí solo -explica Cheng-. Por tanto, nuestra hipótesis es que los fármacos dirigidos a la intersección de la red molecular de los endofenotipos amiloide y tau deberían tener el mayor potencial de éxito".
La reutilización de fármacos, es decir, el uso de un medicamento existente para nuevos fines terapéuticos, ofrece una alternativa práctica al costoso y largo proceso tradicional de descubrimiento de fármacos.
"Este trabajo es un ejemplo de un área creciente de investigación en medicina de precisión en la que los grandes datos son clave para conectar los puntos entre los fármacos existentes y una enfermedad compleja como el alzhéimer", destaca Jean Yuan, Mdirector del programa de Bioinformática Traslacional y Desarrollo de Fármacos en el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (NIA), parte de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos, que financió esta investigación.
Mecanismos subyacentes comunes
El equipo del doctor Cheng ha descubierto que la comprensión de los subtipos (endofenotipos) de las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, puede ayudar a revelar los mecanismos subyacentes comunes y conducir al descubrimiento de objetivos procesables para la reutilización de medicamentos.
La acumulación de proteínas beta amiloide y tau en el cerebro da lugar a placas amiloides y ovillos neurofibrilares de tau, dos rasgos distintivos de los cambios cerebrales relacionados con el alzhéimer. La cantidad y la localización de estas proteínas en el cerebro pueden ayudar a definir los endofenotipos.
Sin embargo, actualmente no existe ningún tratamiento contra el amiloide o los ovillos neurofibrilares tau aprobado, y en la última década han fracasado muchos ensayos clínicos de este tipo de tratamientos.
"Estudios recientes demuestran que la interacción entre el amiloide y la tau contribuye más al alzhéimer que cualquiera de los dos por sí solo -subraya Cheng-. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que los fármacos dirigidos a la intersección de la red molecular de los endofenotipos amiloide y tau deberían tener el mayor potencial de éxito".
Utilizando una gran red de mapeo genético, los investigadores integraron datos genéticos y otros datos biológicos para determinar cuáles de los más de 1.600 fármacos aprobados podrían ser un tratamiento eficaz para la enfermedad de Alzheimer.
Señalaron los fármacos que se dirigen tanto al amiloide como a la tau como los que tienen una mayor puntuación en comparación con los que se dirigen sólo a uno o a otro. "El sildenafilo, que ha demostrado mejorar significativamente la cognición y la memoria en modelos preclínicos, se presentó como el mejor candidato a fármaco", destaca Cheng.
El equipo de investigación utilizó una gran base de datos de reclamaciones de más de 7 millones de personas en Estados Unidos para examinar la relación entre el sildenafilo y los resultados de la enfermedad de Alzheimer, comparando a los usuarios de sildenafilo con los no usuarios.
El análisis incluyó a los pacientes que utilizaban fármacos de comparación que, o bien estaban en un ensayo clínico activo sobre el alzhéimer (losartán o metformina), o bien aún no se había informado de que fueran relevantes para la enfermedad (diltiazem o glimepirida).
Un 70% menos de probabilidades
Descubrieron que los usuarios de sildenafilo tenían un 69% menos de probabilidades de desarrollar la enfermedad de Alzheimer que los no usuarios de sildenafilo tras 6 años de seguimiento. En concreto, el sildenafilo redujo el riesgo de padecer la enfermedad en un 55% en comparación con el losartán, en un 63% en comparación con la metformina, en un 65% en comparación con el diltiazem y en un 64% en comparación con la glimepirida.
"En particular, descubrimos que el uso de sildenafilo reducía la probabilidad de padecer alzhéimer en individuos con enfermedad arterial coronaria, hipertensión y diabetes de tipo 2, todas ellas comorbilidades significativamente asociadas al riesgo de padecer la enfermedad, así como en aquellos que no la padecen", añade el doctor Cheng.
Para profundizar en el efecto del sildenafilo sobre la enfermedad de Alzheimer, los investigadores desarrollaron un modelo de células cerebrales derivadas de pacientes con alzhéimer utilizando células madre.
En el modelo, descubrieron que el sildenafilo aumentaba el crecimiento de las células cerebrales y disminuía la hiperfosforilación de las proteínas tau (un rasgo distintivo que da lugar a los ovillos neurofibrilares), lo que ofrece una visión biológica de cómo el sildenafilo puede influir en los cambios cerebrales relacionados con la enfermedad.
"Dado que nuestros hallazgos sólo establecen una asociación entre el uso de sildenafilo y la reducción de la incidencia de la enfermedad de Alzheimer, ahora estamos planificando un ensayo mecanístico y un ensayo clínico aleatorio de fase II para comprobar la causalidad y confirmar los beneficios clínicos del sildenafilo para los pacientes de Alzheimer -concluye Cheng-. También prevemos que nuestro enfoque se aplique a otras enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica, para acelerar el proceso de descubrimiento de fármacos".