Un estudio publicado por la revista Nature Cancer, realizado en el Programa de Cáncer del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM-Hospital del Mar) ha descubierto un abordaje que puede incrementar "radicalmente" el éxito de la inmunoterapia en uno de los tipos de cáncer de mama más agresivos, el cáncer de mama triple negativo.
Este subtipo, a pesar de que representa solo un 15% de los casos, es uno de los de progresión más rápida y afecta a pacientes más jóvenes. En este trabajo, los investigadores han descubierto que las células madre tumorales son la causa principal de la resistencia a la inmunoterapia en este subtipo de cáncer de mama. La razón es que estas células son invisibles al sistema inmunitario, y esto hace que la inmunoterapia no funcione. Además, el estudio ofrece una solución muy prometedora a esta situación utilizando un nuevo abordaje terapéutico en modelos preclínicos para hacer que las células madre cancerosas se vuelvan visibles para el sistema inmunitario y este pueda eliminar el tumor.
Esta subpoblación de células más agresivas puede representar entre el 5% y el 50% de toda la población tumoral en el cáncer de mama triple negativo. Tienen niveles bajos del factor LCOR, que juega un papel clave, no previamente conocido, para que las células presenten en su superficie los antígenos, moléculas que permiten al sistema inmunitario diferenciar a las células normales de las tumorales y atacar a estas últimas. Por lo tanto, en el caso de las células madre tumorales, la baja presencia de este factor LCOR hace que resulten invisibles a las defensas del cuerpo. Esto tiene como consecuencia que estas células son resistentes a la inmunoterapia en cáncer de mama, que en la práctica clínica actual presenta una tasa de éxito relativamente baja.
La resistencia al tratamiento
Esta habilidad de las células madre tumorales de permanecer invisibles ante el sistema inmunitario le permite sobrevivir al tratamiento con inmunoterapia. Como explica el doctor Toni Celià-Terrassa, "hemos comprobado cómo, a pesar del tratamiento con inmunoterapia, estas células sobreviven y tienen la capacidad de generar resistencias, un hecho vinculado con su capacidad de ocultarse del sistema inmunitario, que les permite evadir la inmunoterapia".
Los investigadores comprobaron, con modelos animales con ratones, como esta situación se revertía cuando se activaba el gen LCOR en este tipo de células y se ponía en marcha la maquinaria para ser detectadas por el sistema inmunitario. "Se trata de reconfigurar el tumor para hacerlo totalmente visible y, por lo tanto, sensible a la inmunoterapia, pasando de la invisibilidad a la visibilidad", apunta Iván Pérez-Núñez, investigador predoctoral del Laboratorio de Células Madre Cancerosas y Dinámicas de Metástasis y primer firmante del trabajo.
Los investigadores pudieron comprobar cómo, combinando esta aproximación con la inmunoterapia, la tasa de respuesta al tratamiento era total y se eliminaban todos los tumores, curando a los ratones a largo plazo. Este hecho permite evitar la reaparición del cáncer y la generación de resistencias.
Estudio pionero
Inspirándose en la tecnología utilizada en el diseño de vacunas de ARN mensajero para la Covid-19, los investigadores decidieron utilizar una estrategia similar para transportar y administrar el ARN del gen LCOR en las células tumorales y activar su función. Se desarrollaron nanovesículas biológicas, pequeñas estructuras similares a bolsas formadas en las células, para transportar esta información y se demostró que lo hacen con éxito, evitando que las células madre tumorales permanezcan invisibles.
"Lo que estamos haciendo es hacer que el sistema inmunitario vea mejor la célula tumoral. A diferencia de las células sanas, las células malignas tienen una carga mucho mayor de antígenos 'extraños' reconocidos, que no son inherentes al sistema inmunitario. De esta forma, la función natural del organismo las defensas reconocerán, atacarán y eliminarán las células malignas", explica el doctor Celià-Terrassa. En este sentido, señala que "hemos descubierto cómo hacer que este tipo de cáncer de mama responda a la inmunoterapia en modelos preclínicos, haciendo visibles estas células gracias al uso del mecanismo presentador de antígenos, potenciando así la respuesta de la inmunoterapia y su eficacia".
Esta estrategia puede ser aplicable a otros tipos de tumores de cáncer de mama y otros tipos de tumores, aunque primero se necesitan estudios de seguridad y ensayos clínicos en humanos. Aun así, según el Joan Albanell, colíder del estudio, director del Programa de Investigación del Cáncer del IMIM-Hospital del Mar y jefe del Servicio de Oncología del Hospital del Mar, este abordaje abre nuevas posibilidades.
"Lo importante es que los resultados experimentales demuestran una sensibilización sin precedentes del cáncer de mama triple negativo a la inmunoterapia, haciendo que los tumores resistentes sean prácticamente curables", afirma Albanell, también profesor de la Universidad Pompeu Fabra. "Esto nos motiva inequívocamente a investigar estrategias terapéuticas que puedan culminar en ensayos clínicos, y explorar si podría ser aplicable a otros tumores", concluye.
El uso de LCOR en combinación con inmunoterapia ha generado una patente y se creará una spin-off para desarrollarla. "El proyecto liderado por el doctor Celià-Terrassa y el doctor Albanell es un ejemplo paradigmático de investigación en inmunoterapias que se verá potenciado en un futuro próximo por la nueva División de Inmuno-oncología que estamos creando en el IMIM", explica Joaquín Arribas, director del IMIM-Hospital del Mar y autor del estudio.