La esquizofrenia es un trastorno mental grave que afecta a 24 millones de personas en el mundo. Es decir, una de cada 300 personas vivirá con esta dolencia a lo largo de sus vidas. El drama de esta enfermedad va más allá de las propias consecuencias asociadas -tiene una probabilidad entre dos y tres veces mayor de muerte prematura-, ya que las investigaciones han sido durante años una especie de caja negra que no permitía avanzar en su tratamiento.
Ahora, dos estudios publicados por Nature, han conseguido un hito en este campo, ya que han descubierto genes específicos que intervienen en el desarrollo de la enfermedad. Por un lado, un proyecto genético elaborado por el Consorcio SCHEMA (SCHizophrenia Exome Meta-Analysis), investigadores del Instituto Broad del MIT y de Harvard han identificado que el riesgo de padecer esquizofrenia aumenta considerablemente debido a la alteración de las proteínas producidas por 10 genes específicos.
Mientras, los mismos investigadores del Instituto Broad han colaborado en un proyecto con el Consorcio de Genómica Psiquiátrica (PGC, por sus siglas en inglés) y han encontrado 287 regiones del genoma asociadas al riesgo de sufrir esquizofrenia.
Este trastorno mental se caracteriza por causar en las personas que lo padecen psicosis, alucinaciones, ideas delirantes, habla y conductas desorganizadas, déficits cognitivos y distintas disfunciones sociales y laborales. Los síntomas suelen aparecer en la adolescencia o en la edad adulta.
La etiología de la enfermedad era un campo bastante despoblado, pero la publicación de Nature permite arrojar algo de luz a sus causas, lo que facilitará un tratamiento adecuado. "Hasta ahora no hemos tenido los conocimientos necesarios para el desarrollo de un tratamiento. En su lugar, hemos estado utilizando los fármacos antipsicóticos descubiertos por causalidad hace más de 70 años", destaca Tarjinder Singh, del Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica del Instituto Broad.
Las dos investigaciones, aunque han trabajado por separado, han llegado a una conclusión similar. Los genes o las regiones del genoma que están relacionados con las altas probabilidades de desarrollo de esquizofrenia están localizados en las neuronas y, concretamente, se debe a un fallo en la comunicación en la sinapsis, que es la conexión entre estas células.
Aunque hay un gran número de variantes genéticas implicadas en la esquizofrenia, el estudio del Consorcio de Genómina Psiquiátrica demostró que la mayoría se concentran en los genes que se expresan en las neuronas. Un funcionamiento anormal de éstas afecta a muchas áreas del cerebro, lo que podría explicar los síntomas antes descritos, como las alucinaciones, los delirios y los problemas para pensar con claridad.
Variación "ultra rara"
Este estudio es la investigación más grande hasta la fecha sobre la esquizofrenia, ya que ha contado con muestras de 45 países y han analizado el ADN de 76.755 personas con esquizofrenia y 243.649 sin ella. Además, han incluido a más de 7.000 individuos con ascendencia afroamericana y latina, un pequeño paso para asegurarse de que estos trabajos genéticos no sólo sean beneficiosos para gente de ascendencia europea.
Mientras, el equipo del Instituto Broad del MIT y de Harvard, con una muestra de 24.248 personas con esquizofrenia y 97.322 sin ella, identificó que aquellos con esta dolencia presentaban una variación "ultra rara" en 10 genes específicos, lo cual aumentaba el riesgo de que una persona desarrollara esquizofrenia. Estas variantes, a las que han denominado PTV (Protein Truncanting variants) impiden que las células produzcan su proteína completa. Además, señalaban una relación de la enfermedad con otros 22 genes dañados.
Estas disfunciones en los genes es lo que provoca una mala realización de la sinapsis, algo que, en 2016, ya habían identificado investigadores también del Broad, Harvard y el Hospital Infantil de Boston. No obstante, en su caso, se centraron en un único gen, el C4, que causaría una "poda" excesiva en la sinapsis, desencadenado el riesgo de esquizofrenia.
El nuevo estudio pone el foco, entre otros, en los genes GRIN2A y GRIA3, encargados de codificar las partes del receptor del glutamato, un neurotransmisor que está presente en el 90% de las sinapsis cerebrales y que actúa como mediador de la información sensorial, motora, cognitiva, emocional, así como en la formación de memoria y en su recuperación.
El glutamato ya había sido señalado como posible implicado en el desarrollo de esquizofrenia (también en otras enfermedades neurodegenerativas, como el alzhéimer), pero ahora se tiene una prueba genética sólida de ello. Además, el actividad del GRIN2A alcanza su punto máximo en el cerebro durante la adolescencia, la etapa en la que las personas suelen presentar los primeros síntomas.
Varios factores
Como destaca Benjamin Neale, uno de los autores responsables del estudio SCHEMA, ambos proyectos confluyen en grupos similares de genes y mecanismos biológicos, lo que patenta que existe "una relación entre la biología sináptica y el riesgo de esquizofrenia". "Nuestra esperanza era que termináramos con una cierta cantidad de solapamiento en las historias", sentencia el investigador.
Conociendo los mecanismos de la esquizofrenia, la ciencia se coloca un paso más cerca de conseguir un tratamiento que consiga poner freno a la progresión de la enfermedad, aunque todavía hay que avanzar más en sus mecanismos.
Otros estudios, como este publicado también en Nature, realizaba un análisis sobre otros factores que podían estar relacionados, haciendo asimismo hincapié en la predisposición genética y en complicaciones intrauterinas durante o después del parto o infecciones virales del sistema nervioso central.
El manual MDS afirma incluso que las personas con un familiar de primer grado con esquizofrenia tienen un riesgo del 10-12% de desarrollar el trastorno. El rango sube en el caso de gemelos monocigotos, que es de alrededor del 45%.
Los factores estresantes ambientales, asimismo, se han relacionado con la aparición de esquizofrenia, algo que se ha puesto de relieve en el contexto de guerra que vive Europa con el conflicto entre Rusia y Ucrania y que supone una gran crisis sanitaria por motivos como este y todas las secuelas psicológicas que dejará entre sus supervivientes.