El municipio sueco de Södertälje se encuentra a menos de una hora de la capital, Estocolmo. Se llega cruzando bosques y llanuras que se adivinan de un blanco perpetuo durante el invierno. En el salón de la fama de este municipio de 76.000 habitantes figura la leyenda del tenis sueco Björn Borg vivió allí en su juventud, y un tipo autóctono de pretzel, el popular postre del centro y norte de Europa que, de hecho, es el símbolo de la ciudad. Menos sabido es que alberga las esperanzas de unos cinco millones de personas que hay en el mundo, 82.000 de ellas en España: los pacientes de lupus.
Allí se sitúa la planta desde donde anifrolumab parte hacia toda Europa. Se trata del primer medicamento aprobado en los últimos diez años para tratar el lupus eritematoso sistémico, y el segundo indicado específicamente para esta enfermedad autoinmune popularizada por la serie 'House', donde cualquier sintomatología, por rara que fuera, podía esconder este diagnóstico. Tal es la variedad y, por tanto, la dificultad para identificarla y tratarla.
"Es una enfermedad muy heterogénea, no tiene un perfil claro sino que puede haber distintas presentaciones: el paciente puede pasar un peregrinaje por muchos médicos", comenta Andrés González, internista del Hospital Ramón y Cajal experto en la enfermedad.
"A veces, son enfermedades que no se presentan de forma aguda", continúa. "Son progresivas y ese es el problema, pueden simular otros procesos con síntomas que se pueden banalizar como la fatiga, el cansancio, el dolor articular… Se pueden atribuir a otras causas".
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A pesar de su heterogeneidad, más del 50% de pacientes son hospitalizados en alguna ocasión. Algunas personas conviven bien con ella hasta que tienen exacerbaciones, producto de una reacción inflamatoria exagerada tras un evento estresor, desde una infección, un aborto (nueve de cada diez pacientes son mujeres) o la simple luz solar. Algo que hace dispararse el sistema inmune y atacar al propio cuerpo.
Åsa Manelius, directora general de Sweden Biologics, frente al edificio.
El tratamiento va desde la hidroxicloroquina, un medicamento para la malaria, hasta el rituximab, pensado para el mieloma, pasando por los sempiternos corticoides, que frenan las fases agudas pero, usados a largo plazo, tienen un gran número de efectos secundarios. "Pacientes que están crónicamente con corticoides acaban con osteoporosis, cataratas, pérdida de masa muscular…", indica María Galindo, jefa de sección de Reumatología en el Hospital 12 de Octubre.
Pocos avances
El último medicamento en aparecer fue belimumab, dirigido al factor de alimentación de los linfocitos B, las células encargadas de fabricar anticuerpos. "Pero seguía habiendo un 30% de pacientes que no respondían", explica la reumatóloga.
La llegada de anifrolumab supone un soplo de aire fresco en una enfermedad que, al contrario que otras patologías autoinmunes y "al ser tan heterogéneo, no se ha avanzado mucho en los últimos 20 años".
El fármaco se administra por vía intravenosa y, en un futuro, subcutánea cada cuatro semanas. Bloquea la acción del interferón de tipo 1, evitando que entre en las células para provocar una respuesta inmunitaria a mayor escala. En un año, consiguió frenar el empeoramiento de los órganos afectados (pues lo perdido con las exacerbaciones no se recupera) y que no se trasladara a otros. Andrés González destaca, además, que "tiene un mecanismo de acción muy rápido, y viene muy bien para aquellos pacientes que necesitamos controlar muy rápidamente".
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Es en Södertälje donde anifrolumab toma forma. Se trata de la mayor planta de producción de AstraZeneca, la farmacéutica que ha desarrollado el fármaco y que ha invitado a EL ESPAÑOL a visitar sus instalaciones con motivo del Congreso Europeo sobre Lupus que se ha celebrado esta semana en Estocolmo. Más de 4.600 empleados trabajan allí día y noche, llueva o nieve: de hecho, los distintos edificios se conectan a través de corredores exteriores que permiten a los trabajadores moverse cuando las condiciones climáticas no son favorables.
En el complejo se producen 30 medicamentos para todo el mundo, pero la joya de la corona es Sweden Biologics, un edificio situado en un extremo dedicado a la producción de fármacos biológicos. De allí también salen Fasenra, un fármaco dirigido al asma grave, y Evusheld, un antiviral para la Covid-19.
Al fondo, las cajas de cristal donde se procede al rellenado de los viales.
El minimalismo del diseño sueco, presente a lo largo y ancho de la planta de Södertälje y en la entrada de Sweden Biologics, pierde todo atisbo de calidez en las tripas de este edificio. La producción de medicamentos biológicos exige unas condiciones milimétricamente controladas en las que no hay nada superfluo. Se vigila hasta el aire: como si fuera un submarino, hay una sala de despresurización, y es que aquí la presión es más baja con el objetivo de que, si hay algún escape, el aire se dirija hacia el exterior de la instalación y no contamine lo que hay dentro.
Antes de entrar, sin embargo, hay que cambiarse la ropa. Dejamos los zapatos en unos estantes y nos facilitan otros sin cordones: se ajustan girando una rueda. Nos vestimos con una redecilla para el pelo –y otra para la barba, si la hubiere– y un mono de un solo uso; los empleados, en cambio, los utilizan dos o tres días. A pesar de ello, los responsables de la planta comentan orgullosamente que reciclan todo lo que pueden. De hecho, el objetivo de AstraZeneca es que sus plantas alcancen la neutralidad en las emisiones de carbono para 2025, y se fomenta el coche eléctrico: el aparcamiento está poblado de columnas de repostaje.
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Líneas amarillas en el suelo marcan las entradas, las salidas, las zonas donde se puede pisar y las que no. Espejos con forma de semiesferas en el techo facilitan que nadie choque con los carros de transporte que vienen y van. La manipulación y el llenado de los viales del producto, que llega congelado desde la planta que tiene la farmacéutica anglosueca en Gettysburg, se hace a través de unos cubos de cristal en el que hay insertados guantes: anifrolumab nunca conocerá el mundo exterior.
La producción de un medicamento biológico consta de varias fases. Primero hay que cultivar las células que producen los anticuerpos. Luego, se destruyen, se tamizan para que queden solo las proteínas deseadas (lo que se llama purificación), se elabora una formulación que sea estable y, finalmente, se divide el producto en viales, jeringas precargadas o plumas.
Andrés González, especialista en medicina interna del Hospital Universitario Ramón y Cajal.
Todo ello será revisado, vial por vial, manualmente. Robert Malmberg, manufacturing lead de la planta, que nos guía en la primera parte del viaje, muestra un aparato con un visor. Ahí es donde un empleado revisará, uno por uno, los productos: 15 al minuto. Al lado del visor hay un cubo de cristal con una caja en su interior: ahí se depositarán los productos en los que se ha detectado algo raro, para su posterior destrucción.
En realidad, el operario hace otra cosa más importante: entrenar a una inteligencia artificial. Todo ese proceso de selección y eliminación está vigilado por una máquina. Llegado el momento, se pondrá a los mandos de la inspección y llegará a analizar "hasta 400 viales por minuto", comenta Malmberg.
Más cerca de la medicina personalizada
Una vez finalizada la visita a las inmaculadas máquinas de producción, toca quitarse los monos, bajar una planta, y ponerse una bata. Toca ver ahora la zona donde se realizan los controles de calidad, la forma continua de garantizar que el medicamento no ha sufrido ningún tipo de cambio indeseado. Para ello nos pondremos, además, otro calzado –esta vez sin cordones, similar a las Crocs que tanto gustan a los enfermeros– y unas gafas protectoras.
Se pueden realizar más de 250 tests, tanto a los cultivos celulares como a los propios anticuerpos y al producto final. La estabilidad, la actividad biológica, la pureza del producto… nada se escapa a las múltiples pruebas en el laboratorio de Sweden Biologics. Para tristeza del periodista, casi todo se realiza en cajas cerradas.
Una operaria en mitad de uno de los estudios de control de calidad de anifrolumab.
La alegoría de la caja cerrada también sirve para los médicos: anifrolumab, de nombre comercial Saphnelo, fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos el pasado marzo, pero todavía no ha llegado a los hospitales, salvo alguna excepción como en Alemania. Por lo que los especialistas en lupus, por ahora, solo conocen los resultados de los ensayos clínicos y no los han 'visto con sus propios ojos', es decir, en sus pacientes.
"Esperamos que incorporándolo a nuestro arsenal terapéutico podamos dar respuesta a esos pacientes que no toleran los otros fármacos", cavila Andrés González, el internista del Ramón y Cajal.
Además, "nos hace pensar que estamos acercándonos a la medicina personalizada en el lupus: qué paciente se puede beneficiar del fármaco en función de qué vía o ruta [inmunitaria] esté alterada". ¿El problema? "Nos faltan herramientas para poder saberlo".
María Galindo, jefa de sección de Reumatología del Hospital 12 de Octubre.
Aunque a nivel de ensayos clínicos se miden distintos marcadores de la enfermedad, "no tenemos disponibles las herramientas genómicas en la práctica clínica", lamenta la reumatóloga María Galindo. "Ni marcadores en suero, salvo pacientes que tienen anti-ADN [anticuerpos antinucleares] positivo".
Por eso ambos médicos están deseando poder prescribirlo, para saber cuáles de sus pacientes se benefician, con la esperanza de que esos tres de cada diez que no responden a los fármacos actuales puedan ver 'House' sin sentir un escalofrío.