La reprogramación celular abre la puerta a nuevos tratamientos contra la ELA

Algo se mueve en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica o ELA, una enfermedad degenerativa devastadora en la que la mayoría de pacientes mueren entre dos y cinco años después del diagnóstico confirmatorio. Ya era hora: el único medicamento aprobado en Europa, el riluzol, tiene más de 20 años. Otros dos pueden llegar en un plazo de meses o unos pocos años. Ahora, un par de ambiciosos estudios han utilizado la reprogramación celular para encontrar tratamientos que puedan dirigirse a un amplio espectro de pacientes.

Porque la ELA es una enfermedad muy variable, en sus causas y manifestaciones. Hay mutaciones genéticas asociadas a su aparición pero en la gran mayoría de los casos se desconoce su origen. Por eso, el equipo del Departamento de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa de la Universidad del Sur de California liderado por Justin Ichida ha probado un enfoque distinto: reprogramar células de los pacientes y testar medicamentos contra ellas.

La reprogramación celular ha marcado un antes y un después en la investigación científica: ya no era necesario utilizar células madre embrionarias sino que se puede transformar cualquier tipo de célula en una. Shinya Yamanaka la descubrió en 2006 y ganó el Premio Nobel solo seis años después.

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Así, el equipo de Ichida utilizó células de la sangre y la piel de pacientes con ELA y las reprogramó para conseguir células nerviosas motoras, que son las que se ven afectadas por la enfermedad. De esta forma pudieron probar miles de medicamentos aprobados en ellas y ver qué efectos generaban.

En el primero de los dos estudios, publicado en la revista Cell Stem Cell, describen una de las potenciales vías que han hallado. Algunos de los fármacos que se mostraron más efectivos lo que hacían era incrementar la actividad androgénica, estimulando la producción de este tipo de hormonas (entre las que se encuentra la testosterona).

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El siguiente paso consistía no en probar estos medicamentos en modelos animales o en personas sino buscar el mecanismo por el cual esta activación androgénica se mostraba eficaz. Así, llegaron hasta el gen SYF2 y comprobaron que, al suprimirlo, incrementaban la supervivencia de estas neuronas motoras obtenidas mediante reprogramación celular.

La agradable sorpresa vino cuando observaron que la inhibición de este gen se relacionaba con la proteína TDP-43, implicada en casi en la enfermedad en casi el 97% de los casos de ELA. Además, al lograr la supresión de SYF2 en ratones modelos de la patología, lograron reducir la neurodegeneración, la disfunción motora y otros síntomas.

Una enfermedad muy variable

La segunda vía encontrada mediante el uso de reprogramación celular ha sido publidada este mismo martes en la revista Cell. En esta ocasión, han observado cómo inhibiendo una quinasa mejoraban la patología.

Estas son enzimas –proteínas que aceleran las reacciones químicas del cuerpo– que pueden activar otras moléculas al agregarles fosfatos. La quinasa inhibida se llama PIKFYVE, que regula un mecanismo de limpieza de proteínas mediante exocitosis, es decir, expulsando sustancias al exterior de la célula.

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Al suprimir la actividad de esta quinasa, las células nerviosas reprogramadas de pacientes con diferentes tipos de la enfermedad reducían su degeneración y alargaban su vida, algo que también observaron en modelos animales de ELA (en moscas de la fruta, lombrices y ratones).

Los investigadores utilizaron el medicamento apilimod, un fármaco pensado para tratar enfermedades como la artritis reumatoide pero que también está investigándose como antiviral y anticancerígeno, para lograr la inhibición de PIKFYVE.

Estas dos aproximaciones terapéuticas a la ELA están todavía en fases tempranas de desarrollo pero muestran un gran potencial ya que se dirigen a múltiples formas de la enfermedad, desde aquellas ligadas a una mutación concreta en el genoma hasta aquellas para las que todavía no se ha descubierto el mecanismo que la dispara.