Molnupiravir, el primer antiviral oral que desembarcó a gran escala como respuesta terapéutica a la pandemia de Covid-19, prometiendo reducir la duración y atenuar los síntomas de riesgo en los pacientes con factores agravantes, ha tenido una consecuencia inesperada: ayudar al virus a mutar. Según adelantaba un trabajo del equipo de Theo Sanderson, del Francis Crick Institute, el mecanismo por el que el fármaco interfiere en la replicación del SARS-CoV-2 puede dar lugar a mutaciones estables en lugar de destruirlo. Ahora, un artículo publicado en Nature confirma que estas versiones mutadas han estado circulando desde 2022.

El plan de ataque del molnupiravir, comercializado por la farmacéutica MSD con el nombre de Lagevrio, pasa precisamente por inducir alteraciones durante la replicación del coronavirus. Aunque los virus mutan de forma natural a medida que se replican durante la infección, el fármaco imita a uno de sus cuatro nucleótidos, la citosina. Así se inserta en la cadena hasta provocar una "catástrofe de error viral", una sucesión de fallos intencionales que reducen la carga viral. Sin embargo, los pacientes que no llegaron a eliminar del todo al SARS-CoV-2 de su organismo han estado transmitiendo estas mutaciones fruto del tratamiento.

"Molnupiravir pertenece a una clase de fármacos que fuerzan al virus a mutar hasta que queda fatalmente debilitado", explica Christopher Ruis, investigador del Departamento de Medicina de la Universidad de Cambridge y participante del estudio. "Pero lo que hemos descubierto es que, para algunos pacientes, el proceso no mata por completo al virus, y los supervivientes mutados pueden propagarse. Esta es una información importante a tener en cuenta para establecer los riesgos y beneficios de este tipo de tratamientos".

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Los investigadores estudiaron 15 millones de secuencias de SARS-CoV-2 recopiladas en todo el mundo. Así, a partir de julio de 2022, detectaron una 'firma genética' ligada al molnupiravir en los países que adquirieron el fármaco para distribuirlo a los pacientes. Es el caso de Australia, que para final de año había repartido 380.000 dosis, muy especialmente entre mayores de 70 años; Reino Unido (30.000); Estados Unidos (240.000) y Japón (600.00). Corea del Sur, Dinamarca, Vietnam, Dinamarca o Eslovaquia son otros de los países en los que se han localizado focos de la mutación.

Los indicios que vinculan esta mutación al uso del molnupiravir son, en primer lugar, la secuencia particular en el genoma del virus en la que se produce, precisamente la misma sobre la que incide para producir la "catástrofe de error viral". La segunda es la coincidencia en el tiempo con el comienzo de la distribución del tratamiento: eso habría permitido que mutaciones que tardan "años" en adquirirse en una "dinámica típica" aparecieran en el plazo de "uno o dos meses". En Reino Unido, por ejemplo, hasta el 30% de estas variaciones se relacionaron directamente con la medicación.

Los investigadores subrayan que, aunque se han detectado pequeños focos de contagio poblacional, la mutación por molnupiravir no se ha relacionado con ninguna 'variante de preocupación', el término que ha empleado la OMS para definir las versiones más infectivas del virus como ómicron. "La Covid-19 sigue suponiendo un gran impacto para la salud mundial. Es indispensable por tanto que desarrollemos tratamientos que reduzcan la duración de la infección", valora Sanderson. "Pero hemos demostrado que antivirales específicos también provocan nuevas mutaciones y aumentan la diversidad genética para los virus supervivientes".

La pandemia ha permitido recopilar bases de datos de secuencias genéticas del SARS-CoV-2 "recopiladas colectivamente por miles de profesionales sanitarios y científicos en todo el mundo", valora el investigador, que permiten seguir la evolución del virus "más allá del análisis que permitiría un único país". Por tanto, Sanderson insta a tener en cuenta la posibilidad de "mutaciones persistentes inducidas por un antiviral" de cara a desarrollar nuevos tratamientos.

El molnupiravir ya sufrió un primer golpe al declarar que su eficacia descendía del 50% en laboratorio al 30% en el contexto hospitalario. Paxlovid y remdesivir, las dos opciones que la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) recomienda por delante para mayores de 65 años, y la llegada de ómicron, una variante contra la que no es efectivo, han terminado por relegarlo. El pasado febrero, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) rechazaba su comercialización. La confirmación de las mutaciones inducidas por el fármaco termina de cerrar la etapa del que fue la gran esperanza contra la Covid.