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Francisco Mojica: “He tenido la sensación de tocar las claves de la vida”
Francisco Mojica. Foto: Fundación BBVA
Décadas de investigación guiadas por la intuición, muchas veces a contracorriente del propio mundo científico, le han llevado a propiciar una técnica, la edición genética, que está alterando los laboratorios de todo el mundo. ¿El detonante? Un microorganismo de las salinas de Santa Pola. Francisco Mojica, de la Universidad de Alicante, recibirá el 15 de junio, junto a Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna, el Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en la categoría de Biomedicina por la revolución biológica creada con la técnica CRISPR/CAS9. Sobre su peripecia científica nos habla en esta entrevista.
El CRISPR viene a ser una vacuna genética que contiene fragmentos del ADN de los invasores, firmas moleculares que permitirán reconocerlos si atacan de nuevo. A partir de 2012, Charpentier y Doudna partieron de este vital descubrimiento para convertirlo en una heramienta universal de edición genómica. Para que todo el mundo lo entienda, una técnica capaz de "cortar y pegar" ADN de manera eficaz y barata. Nace así una revolución biológica que permitirá conocer mejor la función de los genes, tratar con precisión las enfermedades y perfeccionar la farmacología.
Pregunta.- ¿Sería exagerado decir que sus trabajos han revolucionado la genética?
Respuesta.- Eso parece. Estamos recogiendo los frutos de un descubrimiento que hicimos hace más de una década y que supuso un tremendo avance para la comprensión de los mecanismos genéticos de la evolución, adaptación y supervivencia de los procariotas, es decir, las bacterias y las arqueas.
Viaje a las regiones intergénicas
P. - ¿Entendemos completamente la función de los genes?R.- Desconocemos cuál es la función de muchísimos genes, y con respecto a aquellos cuya función principal ha podido ser establecida, en muchos casos no tenemos ni idea sobre otros papeles que pueden estar cumpliendo, de las interacciones entre ellos y las regiones intergénicas. Gracias a la tecnología CRISPR, estas lagunas puden estudiarse como nunca se ha hecho.
P. - ¿Qué elementos en común tiene el sistema de defensa del Haloferax mediterranei y el humano?
R.- Su sistema de defensa, como el de otros microorganismos, tiene la capacidad de destruir virus que les infectaron con anterioridad. Esta especificidad la consiguen gracias a un registro de estas infecciones, en forma de fragmentos de material genético vírico, que el microorganismo incorpora en el suyo propio. Se trata por tanto de un mecanismo de inmunización adaptable y heredable, mucho más sencillo que el sistema de inmunidad adquirida de los humanos, pero que comparte con él dos aspectos fundamentales: la capacidad de recordar y la especificidad de su acción. El descubrimiento de que los microorganismos tienen un sistema de defensa, como nosotros, fue totalmente inesperado y sorprendente.
Mojica estudió a contracorriente los sistemas de adaptación de este microorganismo. Lo hizo recurriendo a la bioinformática porque, en aquellos años, no contó con fondos públicos para sus indagaciones. "Hay que ser muy arriesgado para ponerse a investigar un proceso así porque no sabes qué te vas a encontrar al final del camino. Tampoco fue un acto de fe ciega. Sí de intuición, porque nos mantuvo investigando durante años". Resolvería el misterio de su función en 2003, aunque no logró publicarlo hasta dos años después debido a que revistas del prestigio de Nature y PNAS rechazaron el trabajo sin apenas revisarlo al considerarlo falto de interés...
P. - ¿Ha tenido la sensación de tocar las claves fundamentales de la vida?
R. - Sí, la tuve. Ya lo creo que la tuve. Toqué una de las muchas claves de la biología que todavía quedan por descubrir. Era tan inesperado que estos seres vivos microscópicos, con unos genomas tan reducidos y aparentemente tan simples ¡tuvieran "memoria"! Nada menos que un sistema de inmunidad adquirida, en bacterias y arqueas, que afecta a su supervivencia y por lo tanto a la vida en el planeta en su conjunto.
P. - ¿Considera segura la tecnología CRISPR/Cas9?
R. - Depende de su uso. Cabe la posibilidad de que esta técnica dé lugar a modificaciones no previstas, en localizaciones del genoma distintas de la que se quiere rectificar. Estos errores pueden tener consecuencias imprevisibles, por lo que su aplicación directa, como agente terapéutico en seres humanos, podría entrañar algún peligro por defectos debidos a la técnica en sí misma, además de riesgos derivados del método de administración utilizado. Sin embargo, continuamente se están optimizando los elementos que componen estas herramientas y las estrategias utilizadas, aumentando su eficacia y precisión hasta un punto en el que los riesgos podrían ser mínimos y asumibles si se comparan con los beneficios. Por otra parte, la técnica se puede emplear a otros niveles que no entrañan mayor peligro, como es la modificación de células aisladas procedentes del paciente a tratar, que una vez comprobadas se devuelven al mismo.
P. - ¿Puede llegar esta tecnología a la praxis clínica a corto plazo?
R. - Podría, aunque todavía es pronto para asegurarlo. Hay que ser muy prudente con estas cuestiones, esperemos los resultados de los ensayos clínicos que están en marcha. De todos modos, teniendo en cuenta la velocidad con que se está moviendo el campo y los grandes intereses sociales y económicos asociados, igual nos sorprenden los plazos.
P. - ¿Qué significaron sus trabajos para los estudios de Doudna y Charpentier?
R.- Abrieron el camino. Y lo mantuvieron durante años en condiciones para poder ser transitado por todos aquellos interesados en el estudio de este sistema, incluidos los grupos de Jennifer y Emmanuelle. Cuando descubrimos la actividad de los sistemas CRISPR, el panorama cambió radicalmente respecto a la situación de incertidumbre que habíamos estado sufriendo durante más de una década, en la que éramos muy pocos los investigadores que dirigíamos nuestra mirada hacia las CRISPR.
P. - ¿De qué forma desarrollaron estas investigadoras sus hallazgos?
R. - Emmanuelle y Jennifer consiguieron identificar cuáles eran los componentes de uno de los sistemas CRISPR de una bacteria, Streptococcus pyogenes, que se requerían para llevar a cabo un corte preciso en secuencias concretas de ADN. Esto lo realizaron mezclando en una solución varios de estos elementos, hasta que dieron con la combinación mínima, la proteína Cas9 y dos moléculas de ARN derivadas de las regiones CRISPR, y establecieron las condiciones necesarias para conseguir este fin. También simplificaron el sistema nativo, uniendo los dos ARNs en uno solo, sin perder eficacia. Este formidable trabajo sentó las bases para el desarrollo de la técnica CRISPR/Cas9 y su posible aplicación en edición de genomas.
Negocio e inversión
Pese a lo interrelacionado de los estudios, Mojica mantiene poca relación científica con Doudna y Charpentier. "Coincidimos en los congresos sobre CRISPR y he realizado un par de publicaciones con Emmanuelle sobre la evolución y clasificación de estos sistemas donde también participaron otros muchos investigadores", precisa el micribiólogo de la Universidad de Alicante.En estos momentos, a Mojica le resulta fácil mirar atrás con la perspectiva del conocimiento que entonces no tenía: "Mis primeras investigaciones llevaban como única pretensión responder a una pregunta muy básica: ¿cuál era la función de esas curiosas estructuras que habíamos encontrado en el genoma de unos microorganismos que vivían en unos ambientes tan singulares? No podíamos imaginar que darían lugar a una tecnología tan exquisita y versátil. Aquel barco no tenía garantía de éxito, podríamos haber naufragado". La realidad de la tecnología y el tremendo potencial que ofrece, no le dejan lugar a dudas: "Ahora es un buen negocio en el que merece la pena invertir. No hay alternativa que le haga sombra. De momento".
