La Primera Iberdrola ya conoce el calendario de la temporada. El Real Madrid Femenino comenzará su segunda aventura en el fútbol profesional el fin de semana del 5 de septiembre de 2021 y lo hará en un duelo europeo frente al Levante. La segunda jornada seguirá el duro comienzo de campaña con el primer derbi madrileño ante el Atlético de Madrid como locales, que tendrá su segundo episodio en la jornada 16. Los Clásicos frente al Barça también tienen fecha: en Valdebebas el 12 de diciembre y en el Johan Cruyff el 13 de marzo.
Las blancas están reestructurando su plantilla y la última en llegar ha sido Rocío Gálvez. La sexta incorporación del verano llega tras Méline Gérard, Esther González, Lucía Rodríguez, Claudia Zornoza y Nahikari García. Además, la plantilla ha renovado a Kosovare Asllani, Lorena Navarro, Aurelie Kaci y, sobre todo, al entrenador David Aznar. Todas estas llegadas contrarrestan la salida de Sofia Jakobsson, la más importante, y otras como la de Jessica Martínez o Chioma Ubogagu.
Los 16 equipos que militarán la próxima temporada en Primera Iberdrola ya conocen su hoja de ruta desde el mes de septiembre del 2021 hasta mediados del mes de mayo del 2022. Esta campaña, que el Real Madrid Femenino compaginará con su primera experiencia europea en la Women's Champions League y también con la Copa de la Reina. El objetivo será el mismo que este último año, conseguir el segundo puesto y apretar un poco más las tuercas al Barça.
| Jornadas | Fecha | Local | Visitantes |
| Jornada 1 | 05/09/2021 | Levante UD | Real Madrid Femenino |
| Jornada 2 | 12/09/2021 | Real Madrid Femenino | Atlético de Madrid |
| Jornada 3 | 26/09/2021 | Granadilla Tenerife | Real Madrid Femenino |
| Jornada 4 | 29/09/2021 | Real Madrid Femenino | Real Sociedad |
| Jornada 5 | 03/10/2021 | Athletic Club | Real Madrid Femenino |
| Jornada 6 | 10/10/2021 | Real Madrid Femenino | Eibar |
| Jornada 7 | 17/10/2021 | Sevilla | Real Madrid Femenino |
| Jornada 8 | 31/10/2021 | Real Madrid Femenino | Valencia |
| Jornada 9 | 07/11/2021 | Real Madrid Femenino | Rayo Vallecano |
| Jornada 10 | 14/11/2021 | Real Betis | Real Madrid Femenino |
| Jornada 11 | 21/11/2021 | Real Madrid Femenino | Deportivo Alavés |
| Jornada 12 | 05/12/2021 | Villarreal | Real Madrid Femenino |
| Jornada 13 | 12/12/2021 | Real Madrid Femenino | FC Barcelona |
| Jornada 14 | 19/12/2021 | Madrid CF | Real Madrid Femenino |
| Jornada 15 | 22/12/2021 | Real Madrid Femenino | Sporting Huelva |
| Jornada 16 | 09/01/2022 | Atlético de Madrid | Real Madrid Femenino |
| Jornada 17 | 12/01/2022 | Real Madrid Femenino | Granadilla Tenerife |
| Jornada 18 | 16/01/2022 | Rayo Vallecano | Real Madrid Femenino |
| Jornada 19 | 30/01/2022 | Real Madrid Femenino | Sevilla FC |
| Jornada 20 | 02/02/2022 | Real Sociedad | Real Madrid Femenino |
| Jornada 21 | 06/02/2022 | Real Madrid Femenino | Real Betis |
| Jornada 22 | 13/02/2022 | Eibar | Real Madrid Femenino |
| Jornada 23 | 06/03/2022 | Real Madrid Femenino | Athletic Club |
| Jornada 24 | 13/03/2022 | FC Barcelona | Real Madrid Femenino |
| Jornada 25 | 27/03/2022 | Real Madrid Femenino | Levante UD |
| Jornada 26 | 03/04/2022 | Sporting Huelva | Real Madrid Femenino |
| Jornada 27 | 17/04/2022 | Deportivo Alavés | Real Madrid Femenino |
| Jornada 28 | 01/05/2022 | Real Madrid Femenino | Madrid CF |
| Jornada 29 | 08/05/2022 | Valencia | Real Madrid Femenino |
| Jornada 30 | 15/05/2022 | Real Madrid Femenino | Villarreal |
Uno de los cambios importantes de esta nueva temporada en la Primera División femenina es la reducción de los equipos que formarán parte de la competición. De los 18 conjuntos que compitieron en la pasada campaña se ha pasado a 16, acortando cuatro jornadas el calendario liguero. Fueron cuatro los equipos que descendieron: Deportivo, Espanyol, Logroño y Santa Teresa, mientras que son únicamente dos los conjuntos que ascienden a la máxima categoría estatal: Villarreal y Alavés.
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