Fischer, de 73 años, había sido designado vicepresidente del banco emisor en junio de 2014 por el entonces presidente de EEUU, Barack Obama.
Su sorpresiva salida se produce en un momento complicado en el seno de la Fed, inmersa en un ajuste monetario gradual, y arroja aún más dudas acerca del futuro de la actual presidenta, Janet Yellen, cuyo mandato concluye en febrero del próximo año.
En su carta de dimisión, Fischer destacó que durante su etapa en la Fed la "economía ha continuado fortaleciéndose" y "hemos avanzado sobre los pasos previos adoptados para hacer al sistema financiero y más resistente".
El mandato del número dos de la Fed culminaba en junio de 2018, y corresponderá al presidente estadounidense, Donald Trump, nombrar un sustituto.
Yellen subrayó que "las puntos de vista de Fischer, basados en una vida de ejemplar carrera académica y de servicio público, contribuyeron de manera inestimable a nuestras deliberaciones de política monetaria".
Entre 2005 y 2013, Fischer fue gobernador del Banco Central de Israel.
El todavía vicepresidente de la Fed es un economista de reconocido prestigio, y durante su etapa como profesor del Massachusetts Institute of Technology (MIT) entre 1977 y 1988 influyó en una generación de economistas, entre ellos Mario Draghi, actual presidente del Banco Central Europeo (BCE), y Ben Bernanke, predecesor de Yellen al frente de la Fed.