Nuevos modelos de ratón modificados genéticamente para validar una nueva diana en cáncer

Un asunto candente en la oncología actual es encontrar, entre todos los genes potencialmente implicados en el desarrollo o las propiedades malignas del cáncer, las mejores dianas terapéuticas posibles. Afrontar este problema implica contestar a dos preguntas independientes. Por un lado, determinar si la inhibición de una diana terapéutica de potencial interéses realmente efectiva parafrenarel desarrollo del cáncer. Por otro lado, hay que saber losefectos colaterales negativos que esta inhibición induceen los pacientes tratados. Solo aquellas dianas cuya inhibición afecte negativamente al cáncer sin crear efectos secundarios perniciosos en el organismo serán en última instancia de interés.Abordar estas dos preguntasa nivel preclínico tiene gran interéspara seleccionar adecuadamente las mejores dianas terapéuticas y, con ello,evitarinvertir grandes sumas de dinero en el desarrollo de fármacos que al final sean inviables clínicamentepor culpa de susefectos colaterales en los pacientes. Lamentablemente, estos problemas son más frecuentes de lo que se piensapuesto que muchas de las moléculas que son esenciales para el crecimiento de los tumores también lo son para el funcionamiento normal de nuestros órganos.Ello conlleva que muchos fármacos hayan tenido que abandonarse en ensayos clínicos debido losefectos nocivos que inducen en los pacientes.

Una forma de abordareste problema a nivel preclínico esdesarrollar modelos animales que mimeticenlo más exacto posible losefectos positivos y nocivosasociados conla administración de un fármaco contra lasdianastumoralesde interés.Esta vía de investigación ha sidoabordada recientementepor el equipo del Dr. Xosé R. Bustelo, perteneciente alCentro de Investigación del Cáncer de Salamanca y delCIBER de Cáncer, para determinar el valorterapéutico de Vav2, una proteína implicada en distintostumores como los de cabeza y cuello, mama y adrenocorticales. Para ello, este grupo de investigación utilizó técnicas de manipulación genética para generar ratones que, en vez de la forma completamente activa de la proteína Vav2,expresasen versiones de Vav2 conniveles más bajos de actividad biológica.

Estudios previos basados en el uso de ratones modificados genéticamente en los que se eliminaba completamente laexpresión de Vav2 en todo el organismo habían mostrado las luces y sombras de esta oncoproteína como posible diana terapéutica. Como indica el Dr. Francisco LorenzoMartín, primer autor del trabajo publicado en Oncogene, “por un lado se vioque la eliminación total de Vav2 sí eliminaba el crecimiento de los tumores que se inducían en los ratones lo que era, por tanto, muy positivodesde un punto de vista de interés terapéutico. Lamentablemente, estos estudios también mostraron que laeliminación de Vav2 conllevabaunalto precio a pagar: el desarrollo de problemas cardiovasculares, renales y oculares muy serios en estos ratones. Esto, en principio, parecía indicar que Vav2 debería ser abandonada como posible diana terapéutica”.

Sin embargo, como apunta la Dra. Sonia Rodríguez Fernández, coautora de este artículo, “estos modelos de ratón no recapitulan bien lo que pasa con la administración de fármacos, puesto que se basan en la eliminación, no la inhibición de la actividad biológica de las moléculas en estudioque es lo que pasa cuando se administra un fármaco.Por lo tanto, los modelos animales clásicos nosirven para predecir adecuadamentelos efectos dela administración de un fármacoen la clínica”.

Para solventar este problema, el grupo de investigación Dr. Bustelodesarrolló nuevosmodelos animalesque mimetizabande forma mucho más fidedigna los efectos positivos y negativos provocados por la aplicación de fármacosque bloqueasenla actividad biológica de Vav2con distintos niveles deeficiencia. Como indica el Dr. Bustelo, “el análisis deestos ratones fármaco-miméticos nos permitió investigar si la inactivación de la actividad biológica de Vav2era suficientepararel crecimiento de los tumores, determinar los niveles deinhibiciónde Vav2 mínimos que conseguirpara dicho efectoy, también, predecirlos efectossecundarios causados por dichainhibiciónen los órganos sanos. Estos ratones nos ayudarontambién a contestarotra pregunta importantede posible interés clínico: si existenventanas terapéuticas en las que esposible obtenerefectosantitumoralespositivossin generar al mismo tiempo efectos colaterales negativos”.

Los resultados obtenidos en estetrabajo demuestran que es posible obtener efectos antitumorales bastante eficaces incluso cuando laactividad biológicade Vav2 no se inhibía al 100%.“Solo con inhibir aproximadamente un 70% la actividad de Vav2 essuficiente para parar el crecimiento tumoral”,indica el Dr. LorenzoMartín. El trabajo también demostró que, dependiendo del nivel de inactivación de la actividad biológica de Vav2,es posible detener el crecimiento del cáncer sin que se observe ningún efecto negativo en el sistema cardiovascular, los riñones o los ojos de estos ratones. Estos datos indican, por tanto, que Vav2 sí puede ser una diana terapéutica de interés para determinados tipos de tumores. Esto sugiereque se puede iniciarcon pasos firmes al desarrollo efectivo de fármacos contra esta diana terapéutica.

El grupo del Dr. Bustelo está compuesto por miembros pertenecientes al CSIC, la Universidad de Salamanca, la Fundación para la Investigación del Cáncer de Salamancay el CIBER de Cáncer.La financiación de este trabajo ha sido posible gracias a proyectos financiados por la Worldwide Cancer Researchdel Reino Unido, el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, la Asociación Española contra el Cáncer (AECC)y la Juntade Castilla-León.La investigación se enmarcó dentro de los objetivos del proyecto de investigación del Programa de Mecanismos de Progresión Tumoral del CIBER de Cáncer, uno de cuyos objetivos precisamente es la identificacióny validación preclínica de nuevas dianas antitumorales.

El salario de uno de los autores de este trabajo, el Dr. Javier Robles Valero, está financiado por un Contrato de Investigador Sénior de la AECC.