"La terapia génica podría ayudar en el cambio de sexo"

En 1991, un ratón de laboratorio fue bautizado como Randy, "cachondo" o "salido" en inglés. El motivo: la excesiva afición del animal a perseguir hembras de su especie. Pero no fue ésta la característica que le llevó a protagonizar la portada de Nature el 9 de mayo de ese mismo año y a aparecer en decenas de medios de comunicación de todo el mundo. 

Lo que dio sus 15 minutos de fama al ratón Randy fue que no estaba destinado a ser un donjuán, sino una de sus víctimas. Fue creado como embrión femenino y pasó a ser macho cuando los científicos británicos Peter Goodfellow y Robin Lovell-Badge le insertaron un gen que habían descubierto, Sry, e hicieron que desarrollara testículos, incapaces, eso sí, de producir esperma reproductivo. Randy no tendría que tomar precauciones en las aventuras que le deparara la vida. 

Desde entonces, Lovel-Badge, que visitó Madrid recientemente como miembro del jurado de los Premios Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en su categoría de Biomedicina, no ha cesado de investigar sobre la biología del desarrollo -"Nos queda mucho por saber"-, pero también se ha dedicado a las células madre y hasta a asesorar a las autoridades sanitarias británicas sobre la autorización de una polémica técnica que permitirá la creación de los llamados embriones de tres padres, y que hará posible tener hijos sanos a las mujeres afectadas por dolencias mitocondriales. 

Desde que identificó Sry, ¿qué avances ha habido en el conocimiento de la determinación del sexo?

Durante muchos años hemos intentado descubrir no sólo cómo funciona este gen, sino el papel de otros jugadores que también son clave en el proceso de determinación. Así, hemos identificado todo un conjunto de genes que son importantes para que se formen los testículos y que éstos segreguen hormonas que desencadenen otros factores que hagan que el resto del embrión se desarrolle también como hombre. Sin embargo, es un asunto muy complejo y todavía estamos intentando descifrar cómo funciona todo el proceso. Uno de los genes que activa Sry, Sox9, es posible que bloquee la feminidad. En el lado opuesto, hemos descubierto el gen Foxl2, cuyo papel no es sólo definir el sexo, en este caso femenino, sino hacer que se mantenga. De hecho, si bloqueas la acción del gen en un ratón hembra adulto, sus ovarios empiezan a convertirse en testículos. Lo mismo sucede con otro gen, Dmrt1, que si se inactiva en los testículos de un ratón adulto hace que estos cambien a ovarios. En definitiva, hemos definido que no sólo hace falta un gen que determine el sexo, sino otros que lo mantengan durante toda la vida. 

Si al inactivar un gen se consigue que los testículos pasen a ser ovarios y viceversa. ¿Se podría plantear, si el experimento se replicara en humanos, utilizar terapia génica para ayudar a las personas que requieren de un cambio de sexo?

Esto abre la posibilidad a ayudar en este campo, pero sólo en algún sentido. Hay muchos aspectos que tienen que ver con el cerebro y el comportamiento, y en cómo los afectados piensan sobre sí mismos. Pero si realmente quieren cambiar sexo y hacerlo físicamente, manipular estos genes podría permitirles tener testículos en vez de ovarios o viceversa. En cualquier caso, hace falta recorrer un largo camino para llegar a este escenario, pero es algo sobre lo que se podría pensar. 

¿Se ha investigado algo sobre la influencia de los genes en el hermafroditismo?

No es algo en lo que esté especialmente centrado. Sabemos que hay gente que nace con una mezcla de ambos genitales. En algunos casos puede deberse a que un gen está mutado, pero no en todos. Pero a mí me llaman más la atención los individuos que nacen con un aspecto perfectamente masculino pero se sienten mujeres, algo que ahora mismo todavía no se entiende. Puede que el papel de algunas hormonas influya en esto, pero desde luego no lo explica totalmente; tiene que haber otros factores ambientales e incluso puede que influya el desarrollo después del nacimiento. Nos falta información.

Desde el punto de vista biológico, ¿se puede decir que la determinación de un sexo es más sencilla que la de otro?

No. Ambos géneros son complicados [ríe]. Se solía pensar que lo más sencillo era desarrollarse como mujer y que se tenían que dar pasos extra para que se formara un varón. Pero se ha demostrado que no es tan simple como eso, que existen procesos activos que determinan la formación de los ovarios, pero que también hay genes cuyo rol específico es mantenerlos. En cualquier caso, nos queda mucho por saber, como los casos de inversión sexual, en los que ciertos individuos cromosómicamente masculinos se desarrollan como mujeres y viceversa. 

¿En qué consisten sus investigaciones sobre células madre?

Trabajamos sobre todo en las células madre del cerebro. Queremos entender su comportamiento, no sólo durante el desarrollo del embrión sino también en los adultos. Lo que realmente estamos tratando de entender es cómo se controla que este tipo de células se activen y después dejen de dividirse, y qué hace que se diferencien en distintos tipos, neuronas o células de apoyo como los astrocitos. Tratamos de obtener una fotografía lo más detallada posible de todo este proceso y uno de nuestros proyectos, en el que colaboramos con otros centros, pretende averiguar si ese conocimiento nos podría ayudar a diseñar tratamientos para el daño cerebral producido por el ictus. 

Usted ha asesorado a las autoridades sanitarias británicas sobre la técnica que permite crear embriones con material genético de tres personas: los padres del niño y una mujer que donaría sus ovocitos para sustituir la mitocondria -el centro de la célula- de los de la madre. ¿En qué punto está este procedimiento, que en teoría permitirá a las mujeres con enfermedades mitocondriales tener hijos sanos?

El grupo del investigador de la Universidad de Newcastle Douglas Turnbull será, probablemente, el primero que solicite aplicar la técnica, pero aún no lo ha hecho. Yo estuve en un panel de expertos para analizar la seguridad de la misma y nuestro informe concluyó que iban en buena dirección, que el procedimiento parecía seguro y eficiente, pero que hacían falta más experimentos para demostrarlo. En concreto, sugerimos que analizaran más embriones, para probar que éstos eran normales y se comportaban normalmente [sin implantarlos todavía].

Creo que han trabajado mucho para satisfacer nuestras demandas, pero aún no han publicado los resultados de sus avances, aunque creo que lo harán pronto. Hay otros grupos en EEUU y China que también están estudiando este trasplante de mitocondria con otros métodos. Por eso, creo -aunque es sólo una suposición- que en uno o dos meses habrá nuevas evidencias que permitirán al grupo de Newcastle solicitar su aplicación en humanos a la Autoridad sobre Fertilización Humana y Embriología (HFEA) El organismo tendrá entonces que decidir y posiblemente nos vuelvan a convocar. Es posible que para final de año se pueda probar en humanos, afortunadamente para los pacientes, que lo esperan ansiosos. 

¿Y qué opina usted del término Hijos de tres padres que los medios de comunicación y la sociedad utilizan para definir el posible resultado de esta técnica?

Entiendo que es atractivo, pero me parece horrible. No se ajusta a la realidad. La palabra padre o madre implica entre otras cosas responsabilidad y si una mujer dona mitocondria, aunque sea muy importante para que el bebé se desarrolle sano, no está contribuyendo con ninguna característica específica al individuo que nazca. De hecho, en Reino Unido se ha decidido que, cuando esto ocurra, las donantes no tendrán ningún derecho sobre los niños y estos no podrán conocer su identidad. Mis padres se divorciaron y se volvieron a casar, así que en cierto momento de mi vida tuve cuatro progenitores. Ahí es mucho más ajustado el uso del término padres que en este caso. 

La HFEA organizó una consulta para saber qué pensaba la sociedad británica sobre esta técnica. ¿Qué le parece que personas sin formación específica opinen sobre asuntos tan complejos desde el punto de vista científico?

El gobierno británico quiere saber lo que el público piensa sobre las cosas, especialmente cuando son controvertidas como ésta. Yo participé en la puesta en marcha de la consulta y creo que se hizo de la mejor forma posible. No sólo se organizó una encuesta online, porque éstas sólo dan resultados cuantitativos, que dependen mucho además de cómo formules la pregunta. También montamos focus groups, tres de 25 personas cada uno, a los que reunimos dos veces durante dos días. Se les daba información objetiva, por parte de personas a favor y en contra de la técnica y mediamos cómo iba cambiando su opinión según aprendían sobre el procedimiento. Cuanto más sabían, más les gustaba.

Con respecto a las encuestas online, sabemos que la gente que participa en este tipo de iniciativas es la que está muy a favor o muy en contra pero, aunque a mí particularmente, no me gustan creo que también da información valiosa que permite incluir las preocupaciones de la gente a la hora de regular sobre un asunto.  Por ejemplo, hubo muchos comentarios en torno al seguimiento a largo plazo de los bebés que nacieran fruto de esta técnica y decidimos mencionar ese aspecto en la regulación legal del mismo. 

En su laboratorio, como en otros muchos del mundo, se trabaja ya con CRISPr/Cas 9, la técnica de edición genética que Science ha nombrado descubrimiento del año 2015. ¿Qué espera de este novedoso procedimiento?

Durante muchos años hemos trabajado en técnicas para alterar genes, mutarlos o cambiarlos, pero con los métodos que usábamos antes avanzábamos muy lentamente, a costa de gastar mucho dinero y de una forma no siempre precisa. Pero CRISPr/Cas 9 es fácil de utilizar, rápido, barato y muy preciso. Nos permite hacer cosas que antes no podíamos plantearnos o que nos hubieran llevado muchísimos años y ahora podemos hacerlo en pocos meses. Es una técnica increíblemente buena y útil. 

¿Y qué opina de su posible utilización en humanos?

El debate sobre modificar el genoma de los humanos lleva años en la sociedad. Cada nuevo método que se ha desarrollado para manipular genes ha venido acompañado de cierta polémica, desde la creación de los ratones transgénicos hasta la clonación de Dolly. En el pasado, era fácil para nosotros los científicos decir: "Se trata de técnicas fantásticas en el laboratorio, pero son tan ineficientes y está tan claro que no son seguras que no se deben aplicar a los humanos". Con el CRISPr/Cas 9 nos hemos quedado sin esa excusa. Parece que, en teoría, va a ser seguro y eficaz modificar genéticamente a un ser humano. Sin embargo, todavía no es algo perfecto y quedan preguntas por responder, sobre todo en lo que se refiere a hacer cambios hereditarios en el ADN. Personalmente creo que se podría utilizar en embriones humanos en sus primeras fases de desarrollo, siempre que no permitas que éste se implante en el útero de una mujer, al menos de momento. 

Pero aún no se ha hecho nada en humanos...

Sí. Hubo un estudio publicado el pasado mes de abril en el que investigadores chinos intentaron manipular en embriones humanos el gen de la beta-globina, involucrado en la beta - talasemia, una grave enfermedad de la sangre. Sin embargo, el experimento no era muy bueno y no nos ofreció demasiada información aprovechable. Se tiene que repetir adecuadamente, con embriones de buena calidad. Mi colega Kathy Niakan ha pedido permiso para hacer experimentos en este sentido. 

¿Y qué aplicaciones terapéuticas cree que podría tener la técnica si se acabara utilizando en personas?

En concreto, Niakan pretende utilizarla sólo en experimentos y hacerlo para estudiar el desarrollo precoz. En concreto, quiere comparar embriones humanos con los de ratón y mediante el CRISPr/Cas 9 ver si los genes de uno y otro tienen la misma función. Muchos procedimientos que utilizamos hoy en día están basado en conocimiento obtenido del ratón, como la forma de cultivo de ovocitos y espermatozoides para fecundarlos in vitro. La reproducción asistida es un proceso muy ineficiente y es posible que tras estos experimentos sepamos en lo que estamos fallando. No es que se vaya a utilizar la técnica para mejorarla, pero sí para avanzar en el conocimiento que permitiría hacerlo. 

Y una vez probada su seguridad en humanos ¿cree que se podría utilizar de forma terapéutica?

Los primero es tener una razón, un propósito. Por ejemplo, mucha gente está pensando en la técnica para evitar las enfermedades genéticas, pero muchas de ellas ya las podemos impedir usando el diagnóstico genético preimplantacional o DGP [seleccionar embriones cultivados in vitro que no tengan la mutación genética que predispone a la dolencia]. Aún así, algunos casos no se pueden beneficiar del DGP y para ellos podría ser una opción. Pero se plantean otros usos, como utilizarla para hacer a un niño menos proclive a padecer una patología o resistente a ciertos problemas, como a la infección por VIH [existe una mutación genética que hace inmune a las personas que entran en contacto con este virus]. Es un área que supone todo un desafío ético. Como científicos podemos establecer qué es posible hacer, pero no si se debe o no llevar a cabo. Eso depende de la sociedad y por ello es importante conocer la opinión pública. ¡El gobierno español debería hacerlo también [ríe]!