El hombre que enseñó a las defensas a atacar el cáncer, premio Fundación BBVA

El Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en la categoría de Biomedicina ha sido concedido en su décima edición al inmunólogo estadounidense James P. Allison, cuya investigación "ha llevado a activar el sistema inmune para lograr que combata el cáncer en pacientes, así como al desarrollo de nuevas terapias", señala el acta del jurado. Allison fue el primero en demostrar que la inmunoterapia puede tratar el cáncer de forma efectiva, abriendo así una vía que "ha proporcionado beneficios clínicos a muchos pacientes" y ha "estimulado el desarrollo de toda una nueva clase de fármacos".

El trabajo de Allison dio lugar en 2011 a la aprobación por parte de la agencia del medicamento estadounidense (la FDA) del primer fármaco oncológico basado en la activación del sistema inmune, indicado contra el melanoma metastásico, que ha mostrado una alta efectividad, con tasas de supervivencia de hasta diez años, en alrededor del 20% de pacientes. Este tratamiento –el ipilimumab- ha supuesto un "cambio total de paradigma" respecto a la manera en que se aborda hoy día el tratamiento del cáncer, ha explicado Lélia Delamarre, jefa de grupo en el Departamento de Inmunología del Cáncer de Genentech y vocal del jurado.

En la actualidad se han aprobado ya varios fármacos basados en el mismo principio ideado por Allison, que buscan aumentar el porcentaje de pacientes que se benefician de la inmunoterapia en melanoma y que además son efectivos contra cáncer de pulmón, riñón, vejiga y tumores de cabeza y cuello.

La inmunoterapia se basa en potenciar la capacidad del sistema de defensa del organismo para combatir y eliminar las células cancerosas de manera específica. Es una estrategia que se intenta desde hace décadas, pero que no había dado resultado hasta el trabajo de Allison. El hallazgo que cambió radicalmente la situación fue su descubrimiento, a mediados de los años noventa, de un aspecto clave en el funcionamiento de las células T del sistema inmune, responsables de combatir las células tumorales.

Allison y su grupo ya habían descubierto que estas células actúan solo tras la activación de dos interruptores celulares específicos; sin embargo, eso no bastaba para vencer las células tumorales. Allison lanzó la hipótesis de que faltaba por encontrar una tercera señal, que o bien activara aún más las células T o bien que, por el contrario, las frenara –el sistema inmune está muy finamente regulado por señales de activación y freno, para impedir que se vuelva contra su propio organismo–. Efectivamente, Allison "caracterizó una molécula llamada CTLA-4 presente en la superficie de las células T, y demostró que normalmente actúan como freno de estas células", explica el acta.

El paso siguiente fue bloquear esa tercera señal, el equivalente a "levantar el pie del freno" del sistema inmune, en palabras de Robin Lovell-Badge, del Instituto Francis Crick (Reino Unido) y vocal del jurado. De esa forma, las células T actúan sin obstáculos contra su objetivo: las células tumorales. Los ensayos de esta estrategia con ratones resultaron muy positivos, y sin embargo su aceptación por parte de la comunidad científica no fue inmediata.

Allison lo recordaba este lunes por teléfono, tras conocer el fallo: "El escepticismo inicial se basaba en que al principio se generó demasiado optimismo con la inmunoterapia. A principios de los años sesenta, muchos empezaron a tratar de usar el sistema inmune para destruir el cáncer, pero la realidad es que solo funcionaba en ratones. Lo que ocurrió es que muchos se lanzaron a probar tratamientos sin comprender realmente qué intentaban modificar, es decir, sin haber realizado antes la ciencia básica necesaria; aún no sabían que existían frenos en el sistema inmune, y por eso hubo muchos fracasos. Muchos se dieron por vencidos, decían que la inmunoterapia había generado expectativas exageradas y que jamás funcionaría".

Los buenos resultados de los ensayos con humanos, iniciados en 2001, no solo dieron la razón a Allison, sino que inspiraron a muchos otros investigadores a buscar nuevas señales-freno del sistema inmune. La inmunoterapia es hoy una de las áreas de investigación más activas en oncología.

Una de sus ventajas es que genera respuestas duraderas e incluso, en algunos pacientes, la desaparición del tumor, gracias a que el sistema inmunitario sabe reconocer las células tumorales si aparecen en el futuro. Además, como recuerda Allison, "no combatimos el cáncer directamente, sino que hacemos que el sistema inmunitario lo ataque", y eso hace que la inmunoterapia sea efectiva contra muchos tipos de tumores. Una tercera ventaja es que por lo general tiene menos efectos secundarios.

El propio Allison admite, en todo caso, que la inmunoterapia no será, por sí misma, la solución definitiva: "No vamos a curar todos los tipos de cáncer", reconoce. "Pero sí creo que en el futuro la inmunoterapia formará parte del arsenal terapéutico contra muchos tipos de cáncer, en combinación con quimioterapia y/o radioterapia. Sí creo que pronto lograremos curar a la mayoría de los pacientes, espero que incluso alcanzando hasta el 60 o 90% de los casos en algunos tipos de cáncer".

A pesar de los buenos resultados, sobre todo en cánceres como el melanoma, con escasas opciones terapéuticas hasta ahora, la inmunoterapia sigue siendo efectiva solo en un determinado porcentaje de pacientes. Algunos tumores logran bloquear el sistema de defensa inmunitario o incluso pasar inadvertido ante él, y la respuesta de los pacientes al tratamiento no siempre es predecible. Por ello, Allison insiste en que ante todo sigue siendo necesario más conocimiento básico: "La realidad es que no sabemos por qué no funciona en todos los pacientes; hay muchas personas investigando esta cuestión ahora mismo, buscando marcadores o señales para predecir quién va a responder al tratamiento, y quién no. Por eso mismo es tan importante seguir realizando buena investigación básica en este campo".

Allison se define como un investigador básico, o al menos lo era cuando empezó su carrera: "Yo sí tenía un interés personal en el cáncer, porque perdí a mi madre cuando era niño por esta enfermedad, y después a mi hermano y a dos de mis tíos; pero quería comprender primero el funcionamiento de las células T, para luego intentar aplicar las lecciones de esta investigación básica al desarrollo de terapias contra el cáncer. Creo que primero necesitas la ciencia básica. Sin ese fundamento no es posible desarrollar tratamientos eficaces. Yo siempre tuve el cáncer en mente, pero la prioridad tiene que ser siempre hacer ciencia básica, incluso sin una aplicación concreta en mente. Es lo que siempre les digo a mis estudiantes".

No obstante, Allison ha tenido el raro privilegio de conocer a personas que se han beneficiado directamente de su trabajo, y eso ha cambiado sus líneas de investigación: "Conocer a una mujer a la que le habían dicho que le quedaban unos pocos meses de vida, y que hoy, más de 15 años después, sigue viva con dos niños, ha sido uno de los mejores momentos de mi vida. Esto me motiva a hacer todo lo posible para que estas terapias funcionen. Es bastante insólito que un investigador en ciencia básica logre ver las aplicaciones de su trabajo e incluso conocer a personas a las que han ayudado sus descubrimientos".

Ahora Allison trabaja en MD Anderson con su colega y esposa Padmanee Sharma en un proyecto llamado la Plataforma de Inmunoterapia: "Estamos implicados en un centenar de ensayos clínicos para analizar la eficacia de estos tratamientos. Estamos estudiando tejidos de pacientes para investigar casos en los que funciona y en los que no, y analizar todos los detalles moleculares para intentar comprender los motivos por los que la terapia funciona o falla". El científico galardonado está convencido de que "no vamos a derrotar por completo al cáncer, pero vamos a ser capaces de luchar mejor contra la enfermedad".