"No solo tenemos que mirar al tumor por dentro, también hay que fijarse en lo que tiene fuera". Así se expresa Héctor Peinado, jefe del Grupo de Microambiente y Metástasis del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Hasta ahora, la investigación se ha centrado en el comportamiento "intrínseco" de las células tumorales descuidando su entorno, afirma. Pero al indentificar cómo unas nanopartículas denominadas exosomas manipulan el microambiente para favorecer la metástasis, su equipo ha econtrado una posible vía terapéutica para el melanoma.
Su trabajo, que ha sido publicado en la prestigiosa revista Nature Cancer, describe este fenómeno: los exosomas generados por el tumor viajan hasta un nódulo linfático centinela en el que modifican el entorno hasta desarrollar un nicho favorable a la metástasis. Sin embargo, si se llega a bloquear la molécula NGFR que controla el proceso, la metástasis se reduce de forma drástica en los modelos animales estudiados en laboratorio. Esto se ha conseguido mediante otra molécula, la THX-B, cuya aplicación terapéutica está siendo ensayada en estos momentos.
Los investigadores también proponen un nuevo marcador de la metástasis en el melanoma precoz, el NGFR, para definir a los grupos de riesgo que pueden beneficiarse de un tratamiento temprano. "Un número importante de células metastásicas que expresen el NGFR en el nódulo linfático centinela se correlacionan con un pronóstico peor de la enfermedad", apunta Susana Garcia Silva, coautora principal del estudio.
Al contrario que lo que ocurre con otros cánceres de piel, el melanoma es uno de los tumores más agresivos: puede hacer metástasis incluso cuando la lesión es muy pequeña. Carece, además, de marcadores predictivos de la enfermedad, lo que lo vuelve especialmente peligroso. El 90% de la mortalidad del cáncer está ligada a la metástasis. "Si podemos identificar si un tumor puede metastatizar antes de que ocurra, durante la preparación, sería más fácil de tratar y de contener, afirma Peinado.
Los exosomas son nanovesículas que emiten todas las células, incluidas las tumorales, y fueron descubiertos hace 30 años, pero su relevancia no ha comenzado a ser puesta en valor hasta fecha reciente, asegura Peinado. Durante su estancia en 2012 en el laboratorio de David Lyden, descubieron cómo el tumor segrega sus propios exosomas que transfieren información biológica al microambiente, y promueven la metástasis incluso antes de que las células malignas empiecen a desplazarse por el organismo.
Nodulo linfático de un ratón con los conductos linfáticos (verde) y los exosomas tumorales (Rojo)
La principal vía de expansión de las células es a través de la circulación sanguínea y el sistema linfático, estableciendo reservorios en los nódulos linfáticos. Es ahí donde los exosomas portadores de NGFR empezarán a producir las condiciones que acabarán desencadenando la metástasis, al manipular el comportamiento de las células linfáticas endoteliales. Para resolverlo, los investigadores probaron dos vías de supresión, una genética y otra farmacológica con un inhibidor, el THX-B. En ambos casos, se puso freno a la metástasis.
Dado que el THX-B está siendo desarrollado para su aplicación clínica en pacientes, los investigadores esperan poder realizar los próximos ensayos en un contexto hospitalario para determinar su eficacia como tratamiento. Además, esperan que la expresión de NGFR sea usado como marcador para determinar la gravedad del melanoma con tiempo suficiente como para intervenir.