Alzhéimer: EEUU abre la puerta a un nuevo fármaco mientras la gran teoría sobre su causa se tambalea

La decisión se produce en paralelo a los profundos reveses que ha sufrido la teoría en que se basan en este último par de años: los autores de varios de los principales estudios sobre esta hipótesis han anunciado su retractación.

Desarrollado por el laboratorio farmacéutico Eli Lilly, los —en teoría— buenos resultados de donanemab aventuraban una aprobación sencilla. Sin embargo, la agencia reguladora del país norteamericano, la FDA, prefirió andar con pies de plomo.

En enero de 2023, el fabricante solicitó una aprobación acelerada del medicamento, un mecanismo que permite que lleguen rápidamente al mercado aquellos fármacos que vienen a cubrir una necesidad médica no cubierta, y es que, en ese momento, no había tratamientos que frenen la progresión del deterioro cognitivo.

Pero la agencia pidió tiempo. Estaba muy reciente el fracaso de aducanumab, el primero de los fármacos dirigidos a destruir las placas amiloides, cuya acumulación se piensa que da origen al deterioro cognitivo del alzhéimer.

Aprobado en 2021 pese a las dudas que generaba su eficacia, estas, unidas a su alto coste, hicieron que las aseguradoras no apostaran por él. En pocos meses, ni la compañía que lo comercializa, Biogen, lo defendía.

En el verano de 2023, sin embargo, la FDA autorizó lecanemab, el segundo de los fármacos, pues, al contrario que aducanumab, este sí mostraba eficacia ralentizando (eso sí, ligeramente) el deterioro cognitivo.

Esto dio esperanzas a Eli Lilly, pero la autorización de donanemab seguía sin llegar. A principios de este año recibió otro jarro de agua fría: la FDA seguía sin fiarse y solicitó que un comité independiente de expertos revisara todas las dudas que había sobre el funcionamiento del fármaco.

Los datos parecían sólidos: el deterioro cognitivo se ralentizaba un 37% en el grupo que recibió donanemab frente a los que recibieron placebo. Esta ralentización se mantuvo incluso después de que se dejara de administrar el medicamento en algunos pacientes.

Además, frente a la administración intravenosa bisemanal de lecanemab, donanemab se da una vez al mes.

No todo es positivo. El 3,7% de los pacientes tuvo reacciones adversas graves y tres de ellos murieron en el ensayo clínico. De estos, dos eran portadores del gen APOE4, que hace susceptible al desarrollo de la enfermedad, por lo que el fármaco estaría contraindicado en estos pacientes.

Para curarse en salud, la FDA pidió la evaluación de un comité independiente. Además, quería aclarar la función de la proteína tau, la otra sospechosa principal del desarrollo de la enfermedad, pues la prueba que la identifica en los pacientes no es rutinaria y eso implicaría más cambios en los protocolos terapéuticos del alzhéimer de los previstos.

El panel de expertos ha recomendado de forma unánime (por 11 votos a cero) la aprobación de donanemab, por lo que la autorización de la FDA es más que probable en unos meses.

Los expertos consideran que la evidencia científica a favor del fármaco es muy fuerte y que, incluso, podría dejar de darse si se observa que ha logrado eliminar por completo las placas amiloides del cerebro del paciente.

No obstante, también ha señalado la necesidad de dar, a médicos y familiares, material informativo sobre los riesgos del fármaco, y que se deben investigar en profundidad las consecuencias a largo plazo de frenar el tratamiento, es decir, si las placas amiloides vuelven a crece y, en ese caso, si debería suministrarse donanemab de nuevo.

De recibir el visto bueno de la FDA, sería el tercer fármaco contra el alzhéimer disponible en EEUU de esta nueva hornada, mientras que en Europa todavía no hay ninguno aprobado.

La Agencia Europea del Medicamento (EMA), tradicionalmente, es más cautelosa en su toma de decisiones. Mientras que la FDA valora las oportunidades que genera la innovación, la EMA busca resultados claros.

Lecanemab y donanemab llevan meses bajo revisión en Europa y han sido discutidas en las últimas reuniones del Comité de Medicamentos de Uso Humano, pero todavía no se espera un veredicto.

Nuevo golpe para la hipótesis amiloidea

El respaldo a donanemab llega en un momento crucial para la hipótesis amiloidea sobre el origen del alzhéimer. Aunque las placas amiloides ya estaban presentes desde que se describió la enfermedad por primera vez hace más de un siglo, un estudio de 2006 parecía demostrar que su eliminación era beneficiosa para la enfermedad.

Decimos 'parecía' porque, más de una década después de descubrir la clave, los avances apenas se habían producido.

En 2022, una investigación en la revista Science halló la razón: las imágenes que 'demostraban' el papel de la proteína beta amiloide AB*56, objeto de ese estudio seminal, habían sido manipuladas.

Las primeras sospechas aparecieron en PubPeer, un foro donde invesigadores anónimos destapan posibles errores en los estudios publicados por sus colegas. Science fue más allá y contrató a varios expertos para que analizaran los trabajos del neurólogo de la Universidad de Minnesota Sylvain Lesné, autor principal del estudio de 2006 (que, por cierto, fue publicado en Nature, la revista rival de Science).

Ahora, dos años después, una de las coautoras de ese y otros trabajos con Lesné, Karen Ashe, anunciaba en el propio PubPeer que los participantes en el artículo (exceptuando a Lesné) habían pedido a Nature retractarlo, es decir, retirarlo de la circulación.

En la práctica, la retractación implica que los resultados y las conclusiones del trabajo no son válidos.

Charles Piller, periodista científico que trabaja para Science, señalaba que, si Nature finalmente retracta el artículo, sería el estudio más importante en haber sido invalidado, pues había sido citado casi 2.500 veces desde su aparición. Y es que el número de citas que recibe un artículo visibiliza su influencia en la comunidad científica.

También implicaría que se ha gastado mucho dinero financiando investigaciones que se basaban en una premisa falsa, esto es, que atacando AB*56 se conseguiría frenar el alzhéimer. Mucho de este dinero, por cierto, procedente de arcas públicas.

"A pesar de que no tengo conocimiento de la manipulación de ninguna imagen en el artículo publicado hasta que no se dio el aviso hace dos años, está claro que varias de las imágenes de Lesné et al (2006) [el estudio de marras] han sido manipuladas", escribía Ashe en PubPeer, "por lo que, como autora senior y correspondiente, tengo la responsabilidad final".

Pese a ello, la investigadora apunta que las conclusiones de dicho trabajo y subsiguientes sobre el papel de la proteína amiloide, siguen siendo válidas.

La Universidad de Minnesota está llevando a cabo una investigación propia sobre los artículos firmados por Lesné. Varias revistas, que publicaron sus artículos, están pendientes de sus conclusiones para retractarlos o mantenerlos.