Trilogía génica

Modelo de la proteína FoxP2 implicada en la evolución del lenguaje humano

La enfermedad de Kuru, los factores de riesgo en el Alzheimer o los genes del habla en la evolución humana son tres frentes de la biología molecular. José Antonio López Guerrero, investigador del CBMSO-UAM, analiza las publicaciones más relevantes en torno a este tipo de estudios.

Empezaré esta ‘trilogía génica’ con un curioso trabajo de investigación dirigido por John Collinge, del Instituto de Neurología de Londres, y publicado en la revista New England Journal of Medicine tras el estudio de más de 3.000 individuos de la tribu Fore de Papúa Nueva Guinea. Los miembros de esta comunidad se caracterizaban, hasta bien entrado el siglo XX, por comerse el cerebro de los familiares muertos para, así, capturar su espíritu, fuerza e inteligencia. Sin embargo, lo que también se capturaban eran los denominados priones -proteínas infecciosas capaces de inducir la mutación de otras análogas endógenas- y, con ellos, un mal parecido al de las denominadas ‘vacas locas’ en humanos conocido como Kuru. El estudio mencionado, llevado a cabo con nativos que practicaron el canibalismo, con o sin la enfermedad, mostró una mutación genética que curiosamente protegía de la devastadora enfermedad.

No se trata sólo de una gran noticia para los habitantes de estas islas de Oceanía, sino para cualquier organismo susceptible de padecer este tipo de patologías englobadas con el nombre genérico de Encefalopatías Espongiformes Transmisibles (EET), término recibido por la semejanza existente entre una esponja y el cerebro de quien la padece. Como en los casos anteriores, el estudio de estas variantes priónicas y de su interacción con los individuos resistentes al Kuru proporcionará nuevas claves moleculares y pistas sobre posibles líneas terapéuticas en EET de mamíferos, incluyendo a los humanos.

Nuevas moléculas en el Alzheimer
Recientemente se han realizado nuevas búsquedas con éxito de componentes genéticos asociados a la siempre dramática enfermedad de Alzheimer. Dos trabajos publicados en Nature Genetics desarrollados por más de un centenar de científicos de varios países, entre ellos España, coordinados por investigadores británicos y franceses, muestran una significativa asociación entre ciertas variantes de los genes CLU, PICALM o CR1 con la enfermedad neurodegenerativa de nuestros mayores. Ya se conocía un gran número de factores de riesgo ambientales implicados en Alzheimer, entre los que habría que incluir a agentes infecciosos bacterianos o víricos principalmente. Estos últimos de la familia Herpesviridae -familia que engloba a virus tan conocidos por todos como el virus herpes simplex, citomegalovirus o el virus Epstein-Barr-. Por otra parte, y hasta la publicación de estos estudios, el único gen implicado claramente con una mayor susceptibilidad de desarrollar la forma esporádica de Alzheimer (demencia senil) era APOE (Apolipoproteína E), que codificaba una proteína asociada con el transporte lipídico.

Tal y como informaba Julie Williams, del Medical Research Council (universidad de Cardiff, Reino Unido) y última firmante de uno de los trabajos publicados, el estudio de asociación genómica llevado a cabo con más de 16.000 personas confirmó, con creces, la vinculación de APOE con Alzheimer pero, además, otra asociación significativa entre la enfermedad y los genes CLU -que es otra proteína importante del cerebro que aumenta en procesos de inflamación crónica- y PICALM, molécula aparentemente implicada en endocitosis y tráfico intracelular. Por otra parte, el segundo artículo publicado, con Philippe Amouyel (Instituto Pasteur de Lille, Francia) como último firmante, contó con la participación de investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa y del Hospital Universitario La Paz, ambos de Madrid. Dicho trabajo, además de volver a encontrar asociación entre Alzheimer y CLU -por lo que esta molécula estaría ya claramente confirmada como factor de riesgo-, presenta la posible implicación con la enfermedad neurodegenerativa de CR1, gen que codifica un componente esencial de la defensa inmune. Al conjunto de todos estos genes se les asigna un poder genético de casi el 25%, por lo que, simplificando, todavía nos encontraríamos ante un 75% de causas y factores de riesgo de Alzheimer por determinar. Estamos, pues, en una carrera de fondo. A medida que se van descubriendo nuevos factores, genéticos o ambientales, nos situaremos en mejor disposición de elaborar mejores y más eficaces métodos de diagnóstico. También de posibles abordajes clínicos contra una terrible enfermedad que nos quita lo que nos define como individuos: recuerdos y autorreconocimiento.

La influencia en el habla
Otra reciente publicación aparecida en la siempre prestigiosa Nature y realizada por investigadores de la universidad de California en colaboración con la de Atlanta, EEUU, señalan al factor de transcripción FOXP2 -implicado en la expresión de varios genes- como elemento clave en la evolución de la capacidad del habla en humanos. Tiene que ver también con la transmisión mendeliana de ciertas disfunciones del lenguaje. De hecho, la investigación, coordinada por Daniel H. Geschwind, se centra en el crucial efecto surgido tras la modificación de un par de aminoácidos, a partir del ancestro común humano-chimpancé, que ofrecería nuevas posibilidades neuronales y vías de desarrollo cerebral esenciales para la aparición del habla.

Por lo tanto, estos estudios permitirían concretar y abordar nuevos enfoques terapéuticos en determinadas distorsiones de los circuitos del lenguaje en humanos. Mediante la elaboración de varias construcciones y variantes de FOXP2, con o sin las mutaciones que darían lugar a los aminoácidos considerados claves, la inserción de dichas construcciones en cultivos neuronales y el posterior análisis de la expresión génica mediante los sofisticados microarrays -técnica que permite, en el mismo experimento, analizar la expresión de miles de genes- se pudo constatar la presencia de más de 100 genes regulados por FOXP2 de forma diferencial en humanos y monos. Hasta aquí, el cómo. Respecto al cuándo, estudios realizados en Atapuerca, aparecidos en el Journal of Human Evolution, y codirigidos por Ignacio Martínez, paleontólogo de la universidad de Alcalá, y Juan Luis Arsuaga, catedrático de la Complutense y miembro de la Sociedad Americana de las Ciencias, remontan la capacidad del habla al Homo antecessor, hace ya cerca de un millón de años. El hallazgo de dos huesos hioides, implicados en el movimiento de la lengua, la deglución y la producción de la fonética humana, han proporcionado este importante dato que nos separa, como se ha indicado, del chimpancé, bonobo, orangután o gorila. Análisis genéticos posteriores publicados en Current Biology, realizados por investigadores del Instituto Max Planck de Antropología Evolutiva de Leipzig (Alemania) con la participación del paleobiólogo del CSIC Antonio Rosas, y realizados en muestras de fémur de varones neandertales hallados en la cueva asturiana de El Sidrón, apuntaron ya a FOXP2 como elemento clave evolutivo. En este sentido, dichos genes podrían haber contribuido a modificar y regular diversas regiones cerebrales y a posibilitar los movimientos orofaciales necesarios para articular el lenguaje.
Todos estos estudios presentados abordan aspectos moleculares elementales que requerirán posteriores análisis. Sin embargo, conforman un pequeño bodegón de investigaciones genéticas decisivas sobre aspectos evolutivos, culturales o patológicos de nuestra especie.