El Nobel de Medicina confirma el reloj biológico

Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash y Michael W. Young

Los genetistas Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash y Michael W. Young reciben el Premio Nobel de Medicina por sus descubrimientos acerca de los mecanismos moleculares que controlan el ritmo circadiano, responsable de los ciclos de crecimiento, sueño y alimentación.

La vida en la Tierra se adapta a la rotación de nuestro planeta. Durante muchos años hemos sabido que los organismos vivos, incluyendo los humanos, tienen un reloj biológico interno que les ayuda a anticiparse y adaptarse al ritmo regular del día. Pero, ¿cómo funciona realmente este reloj? Los genetistas Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash y Michael W. Young han sido capaces de mirar dentro de nuestro reloj biológico y dilucidar su funcionamiento interno. "Sus descubrimientos explican cómo las plantas, los animales y los seres humanos adaptan su ritmo biológico para que esté sincronizado con el movimiento de la Tierra", ha explicado la Asamblea Nobel del Instituto Karolinska en Suecia en un comunicado.

La mayoría de los organismos vivos se anticipan y se adaptan a los cambios diarios en el medio ambiente. Durante el siglo XVIII, el astrónomo Jean Jacques d'Ortous de Mairan estudió plantas de mimosa y descubrió que las hojas se abrían hacia el sol durante el día y se cerraban al anochecer. Se preguntó qué pasaría si la planta fuera colocada en una oscuridad constante. Él encontró que independiente de la luz solar diaria las hojas continuaban siguiendo su oscilación diaria normal. Las plantas parecían tener su propio reloj biológico.

Otros investigadores encontraron que no sólo las plantas, sino también los animales y los seres humanos, tienen un reloj biológico que ayuda a preparar nuestra fisiología para las fluctuaciones del día. Esta adaptación regular se conoce como ritmo circadiano, pero la forma en que nuestro reloj biológico circadiano interno funciona era hasta ahora un misterio.

Nuestro reloj interior

Utilizando las moscas de la fruta como organismo modelo, los ganadores del Premio Nobel de Medicina de este año aislaron un gen que controla el ritmo biológico diario normal. Los científicos demostraron que este gen codifica una proteína que se acumula en la célula durante la noche, y luego se degrada durante el día.

Posteriormente, identificaron componentes proteicos adicionales de esta maquinaria, exponiendo el sistema que gobierna el mecanismo de relojería autosostenido dentro de la célula. Ahora ya sabemos que los relojes biológicos funcionan por los mismos principios en las células de todos los organismos multicelulares, incluyéndonos a los humanos.

Con exquisita precisión, nuestro reloj interno adapta nuestra fisiología a las diferentes fases del día, regulando las funciones críticas, tales como el comportamiento, los niveles hormonales, el sueño, la temperatura corporal y el metabolismo. Nuestro bienestar se ve afectado cuando hay un desajuste temporal entre nuestro entorno externo y este reloj biológico interno, por ejemplo cuando viajamos a través de varias zonas horarias y experimentamos el jet lag. También hay indicios de que la desalineación crónica entre nuestro estilo de vida y el ritmo dictado por nuestro cronometrador interno se asocia con un mayor riesgo de sufrir varias enfermedades.

Identificación del gen reloj

Durante los años 70, Seymour Benzer y su estudiante Ronald Konopka se preguntaron si sería posible identificar qué genes controlan el ritmo circadiano en las moscas de la fruta. Demostraron que las mutaciones en un gen desconocido interrumpían el reloj circadiano de las moscas. Pero, ¿cómo podría este gen influir en el ritmo circadiano? Los galardonados con el Premio Nobel de este año, que también estaban estudiando las moscas de la fruta, tenían como objetivo descubrir cómo funciona realmente el reloj. En 1984, Jeffrey Hall y Michael Rosbash, trabajando en estrecha colaboración en la Universidad Brandeis de Boston, y Michael Young en la Universidad Rockefeller de Nueva York, lograron aislar el susodicho gen. Jeffrey Hall y Michael Rosbash luego descubrieron que el PER, la proteína codificada por el gen, se acumulaba durante la noche y se degradaba durante el día. Por lo tanto, los niveles de proteína PER oscilan en un ciclo de 24 horas, en sincronía con el ritmo circadiano.

Relojería auto-regulable

El siguiente objetivo clave era comprender cómo se podían generar y mantener esas oscilaciones circadianas. Jeffrey Hall y Michael Rosbash plantearon la hipótesis de que la proteína PER bloqueaba la actividad del gen del periodo. Razonaron que por un lazo de retroalimentación inhibitorio, la proteína PER podría prevenir su propia síntesis y por lo tanto regular su propio nivel en un ritmo cíclico continuo.

El planteamiento era tentador, pero faltaban algunas piezas del rompecabezas. Para bloquear la actividad del gen del periodo, la proteína PER, que se produce en el citoplasma, tendría que llegar al núcleo celular, donde se encuentra el material genético. Jeffrey Hall y Michael Rosbash demostraron que la proteína PER se acumulaba en el núcleo durante la noche, pero ¿cómo llegó allí? En 1994, Michael Young descubrió un segundo gen reloj, intemporal, que codifica la proteína TIM que se requería para un ritmo circadiano normal, y logró demostrar que cuando TIM se une a PER, las dos proteínas son capaces de entrar en el núcleo de la célula donde se bloquea la actividad del gen del periodo para cerrar el bucle inhibitorio de retroalimentación. Tal mecanismo de retroalimentación reguladora explica cómo surgió esta oscilación de los niveles de proteínas celulares, pero ciertas preguntas aún perduraban. ¿Qué controlaba la frecuencia de las oscilaciones? Michael Young identificó otro gen, doubletime, que codifica la proteína DBT que retrasa la acumulación de la proteína PER. Esto proporcionó información sobre cómo se ajusta una oscilación para que coincida más estrechamente con un ciclo de 24 horas.

Los descubrimientos de los laureados genetistas establecieron principios mecánicos clave para el reloj biológico. Durante los años siguientes se aclararon otros componentes moleculares del mecanismo de relojería, explicando su estabilidad y función. Por ejemplo, los científicos identificaron proteínas adicionales necesarias para la activación del gen del periodo, así como para el mecanismo por el cual la luz puede sincronizar el reloj.

Nuestra compleja fisiología

El reloj biológico está involucrado en muchos aspectos de nuestra fisiología compleja. Ahora sabemos que todos los organismos multicelulares, incluyéndonos a los humanos, utilizan un mecanismo similar para controlar los ritmos circadianos. Una gran parte de nuestros genes están regulados por el reloj biológico y, en consecuencia, un ritmo circadiano cuidadosamente calibrado adapta nuestra fisiología a las diferentes fases del día. A partir de ahora, tras los descubrimientos seminales de los tres científicos, la biología circadiana se ha convertido en un campo de investigación vasto y dinámico, con implicaciones para nuestra salud y bienestar.

El pasado año, el Nobel de Medicina fue otorgado al japonés Yoshinori Ohsumi por sus descubrimientos en el campo de la autofagia, un procedimiento para degradar y reciclar componentes celulares". Entre 1901 y 2017 han sido entregados 108 premios de Medicina, dos de ellos españoles: Severo Ochoa, junto a Arthur Kornberg, en 1959 "por sus descubrimientos sobre la tolerancia inmunológica adquirida" y Santiago Ramón y Cajal, junto a Camillo Golgi, en 1907 "por su trabajo sobre el papel jugado por los protozoos como causantes de enfermedades". Al anuncio de este lunes le siguen el martes el Nobel de Física, el miércoles el de Química y el viernes el de la Paz.