Mariano Barbacid consigue eliminar el cáncer de páncreas en ratones

Mariano Barbacid

El investigador español, al frente del Grupo de Oncología Experimental del CNIO, logra un hito que nunca se había observado en ningún modelo experimental.

Investigadores del Grupo de Oncología Experimental del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), grupo que dirige el investigador Mariano Barbacid, acaban de publicar en Cancer Cell los resultados de un trabajo en el que han observado la regresión completa de los adenocarcinomas ductales pancreáticos avanzados, tras la inhibición combinada del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR en sus siglas en inglés) y la quinasa c-RAF. El proyecto ha sido financiado por la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), dentro de su convocatoria de ayudas a Grupos Coordinados Estables.

Actualmente, el adenocarcinoma ductal de páncreas o ADP es una de las formas más agresivas de cáncer de páncreas y uno de los más resistentes a los tratamientos de medicina personalizada o inmunoterapia, por lo que su curación se limita prácticamente a los casos en los que el tumor se puede eliminar quirúrgicamente, lo que supone entre un 10 y 20%.

A pesar de los importantes avances en este campo, sigue teniendo un mal pronóstico. En España según el Observatorio del Cáncer de la AECC, se registran unos 4.000 casos anuales, lo que representa el 2,2% de los tumores masculinos (2.129 casos) y el 2,7% de los femeninos (1.750). Es un tumor ligeramente más frecuente entre los hombres que entre las mujeres. La incidencia en nuestro país se puede considerar media (tasa ajustada mundial en 2002: 6,6 nuevos casos/100.000 habitantes/año en hombres y 3,9 en mujeres), pero con un ascenso muy importante que se inició en los años 50 y que continúa en la actualidad con cifras que desvelan los altos índices de mortalidad de esta enfermedad.

Aunque el cáncer de páncreas representa el 2,2% de todos los nuevos casos de cáncer, es ya la tercera causa de muerte, solo por detrás del cáncer de pulmón y de colon, superando a la mortalidad del cáncer de mama. De hecho, se prevé que en 2030 el ADP se convierta en la segunda causa de muerte por encima del cáncer de colon.

Ratones genéticamente modificados

Durante los últimos cinco años, el equipo de investigadores ha desarrollado una nueva generación de modelos de ratón genéticamente modificados que han permitido, por un lado, evaluar el efecto terapéutico de dianas moleculares en ratones portadores de tumores avanzados y, por otro, identificar posibles efectos tóxicos al eliminar o inhibir estas dianas de forma sistémica en todo el organismo.

El equipo de trabajo enfocó sus investigaciones iniciales en eliminar de forma aislada EGFR y c-RAF, pero los resultados fueron negativos en ambos casos. Por esta razón, decidieron analizar si estas dianas pudieran inducir un efecto terapéutico si se eliminaban de forma simultánea, con lo que se comprobó que un porcentaje importante de tumores de alto grado no solo dejaba de crecer, sino que a las pocas semanas desaparecieron completamente. Hasta ahora, nunca se había observado la desaparición (regresión completa) de cáncer de páncreas avanzado en ningún modelo experimental.

Como resultado, la eliminación combinada de EGFR y de c-RAF solo produce toxicidades que consisten en una dermatitis fácilmente controlable. Por esta razón, se probó esta terapia en ratones inmunodeficientes con diez modelos de cáncer de páncreas obtenidos de pacientes, resultando que nueve de estos tumores dejaron de proliferar en ausencia de EGFR y c-RAF: un paso previo esencial para el desarrollo de ensayos clínicos.

El proceso de transferencia de estos resultados a la clínica no será inmediato ya que actualmente no existen inhibidores capaces de bloquear la actividad de c-RAF en este tipo de tumores. Si existiesen resultarían inaceptablemente tóxicos, por lo que no es posible reproducirlos farmacológicamente. No obstante, la aplicación de una nueva química llamada Degron Chemistry, o química de degradación, podría permitir plantearse la posibilidad de conseguir por inhibición de EGFR y degradación de c-RAF resultados análogos en investigación clínica, a los experimentales obtenidos con la eliminación génica de EGFR y c-RAF. Estos resultados, al igual que los publicados por el grupo de Barbacid hace un año en los que demostraban un importante efecto terapéutico al eliminar c-RAF de tumores de pulmón, se están teniendo en cuenta en la industria farmacéutica para desarrollar fármacos selectivos que permitan eventualmente ser usados contra estos tipos de tumores.

Además de la AECC, el trabajo también ha recibido financiación del European Research Council, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Ligue Contre el Cancer, los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU., el Ministerio de Educación y Formación Profesional, la Fundación La Caixa y la Fundación AXA.