El olaparib, un fármaco utilizado en pacientes con cáncer de mama, reduce la reserva de óvulos inmaduros en los ovarios de los ratones, lo que puede provocar una insuficiencia ovárica prematura e infertilidad.
Así lo han concluido investigadores de la Universidad Monash de Australia en un estudio publicado en la revista científica, Human Reproduction. Los autores advierten de que el olaparib está siendo empleado como parte del tratamiento de mujeres jóvenes y mayores con cáncer de mama BRCA1 / 2 sin conocer los efectos que puede tener sobre la fertilidad.
La investigación muestra que en los ratones tratados con olaparib los folículos primordiales que contienen los óvulos inmaduros se redujeron en un 36% en comparación con el grupo de ratones de control que no recibió dijo medicamento.
Esta reducción es "significativa" según el estudio, ya que cada mujer nace con un número finito de folículos en sus ovarios. Durante su vida reproductiva algunos de los óvulos crecen hasta la etapa en que se liberan de los ovarios y pueden ser fertilizados por los espermatozoides. Por lo tanto, una disminución de la reserva de folículos como consecuencia del tratamiento contra el cáncer podría afectar la fertilidad de una mujer.
Por el momento el estudio sobre los efectos del olaparib en la fertilidad se ha realizado sólo en ratones pero Amy Winship, una de las autoras, sostiene que "aunque existen diferencias entre especies, como la cantidad de óvulos ovulados en un ciclo menstrual, hay muchas importantes similitudes que hacen del ratón un modelo excelente para estudiar el ovario humano: el almacenamiento de folículos primordiales y los procesos de activación, crecimiento y ovulación son todos iguales".
La imagen de la izquierda muestra dos folículos primordiales sanos que contienen óvulos en un ovario normal. La de la derecha refleja el resultado después de olaparib, donde los restos de folículos primarios carecen de óvulos.
Por esa razón, asegura que "en el futuro se deben realizar más estudios que utilicen muestras de suero y tejido ovárico humano" e insiste en que "nuestros datos sugieren que las opciones de preservación de la fertilidad deben considerarse para las mujeres jóvenes antes del tratamiento con olaparib, y que los estudios en humanos sobre este tema deben priorizarse".
Winship critica que muchas veces "se obvia la fertilidad en muchas pruebas de seguridad en estudios preclínicos en modelos animales y también en ensayos clínicos en humanos para los nuevos medicamentos contra el cáncer. Pero sabemos que esta es una preocupación importante y válida de pacientes jóvenes y supervivientes de cáncer". El estudio muestra, por primera vez, que "olaparib es perjudicial para los óvulos inmaduros almacenados en los ovarios que darán lugar a los óvulos maduros necesarios para mantener la fertilidad y los niveles hormonales normales".
Cómo funciona el olaparib
Los ovocitos almacenados en los folículos primordiales son muy sensibles a los daños por ADN exógeno, como los tratamientos de cáncer citotóxico. En la regeneración de roturas de ADN de cadena sencilla trabajan los miembros de la familia de enzimas PARP. En este sentido, los inhibidores de PARP se emplean como tratamiento contra el cáncer ya que, al bloquear la reparación del ADN tienen una "eficacia clínica prometedora para reducir la carga tumoral".
El olaparib es un inhibidor de PARP1 / 2 recientemente aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA por sus siglas en inglés) para el tratamiento de portadores de mutación BRCA1 y BRCA2 con cáncer de mama metastásico.
El problema es, por lo tanto, que estos inhibidores de PARP (entre los que está el olaparib), al bloquear la reparación de ADN con el objetivo de reducir los tumores cancerígenos, dificultan también la regeneración de los ovocitos dañados por los tratamientos contra el cáncer (el ADN exógeno).
Además, aunque este tratamiento de momento sólo se emplea en pacientes con cáncer BRCA1 y BRCA2 que se ha extendido a otras partes del cuerpo (ha metastatizado), ya se está investigando para su aplicación en mujeres con éste tipo de cáncer temprano y potencialmente curable, que aún no tiene metástasis.
Falsa sensación de tranquilidad
Para la realización del estudio, se tuvo que sacrificar a los ratones tratados con olaparib para "la posterior extracción de los ovarios y así enumerar los folículos y analizar la inmunohistoquímica de los restos de folículo primordial" ya que por el momento no hay otra manera de hacer el recuento concreto del número folículos primordiales.
Hay otras maneras de conocer la capacidad reproductiva y de fertilidad de las mujeres como a través de los ciclos menstruales o las concentraciones séricas de AMH, una hormona que se emplea a menudo para evaluar la reserva de folículos del ovario.
Sin embargo, el olaparib no tuvo impacto en esta hormona. Esto significa que una mujer tratada con olaparib puede tener niveles normales de AMH "pero, sin saberlo, tener una reserva ovárica significativamente reducida de folículos primordiales". Así le daría una falsa sensación de tranquilidad en lo que respecta a su fertilidad, pero los investigadores insisten en que la realidad es que "la reserva ovárica disminuida conduce a infertilidad y la menopausia prematura".
El estudio concluye resaltando la importancia de "comprender los efectos del olaparib" y animando a otros investigadores a "considerar la medición de los ovarios, función y fertilidad en futuros ensayos clínicos para que tengamos datos de humanos para respaldar o refutar los hallazgos de nuestro estudio en ratones".