Albert Cardona es de esos científicos apasionados que cuando empiezan a departir sobre su oficio parecen imbatibles. Hacen falta mucha concentración y una muñeca diestra en la toma de apuntes para poder acompasarse al ritmo de sus palabras y captar sus anglicismos, consecuencia de sus más de diecisiete años haciendo ciencia en el extranjero. En Estados Unidos. En Suiza. En Reino Unido. A decir verdad, no se podría esperar menos de un profesor que imparte clases de neurociencia y biología del desarrollo en la Universidad de Cambridge, una de las instituciones educativas más reconocidas del mundo. La misma que forma a las élites y de la que han salido una decena de premios Nobel. Allí, además de docente, es líder de un grupo de investigación del prestigioso Laboratorio de Biología Molecular, desde donde ha conseguido elaborar el primer mapa completo del cerebro de una larva de la mosca de la fruta. Sorprendentemente, su descubrimiento es esencial para conocer –y combatir– algunas enfermedades neurodegenerativas humanas, como el párkinson o el alzhéimer.
Tras once años de estudio y diez millones de dólares invertidos entre diferentes instituciones internacionales, el equipo liderado por este científico tarraconense de 44 años y su esposa, la neurocientífica croata Marta Zlatic, ha logrado delimitar todas las conexiones neuronales del mentado insecto en un mapa tridimensional. 3.016 neuronas y 548.000 conexiones sinápticas. A pesar de las insignificantes dimensiones del sujeto experimental en comparación con las 86.000 millones de neuronas del cerebro humano, la relevancia del estudio –publicado en la revista Science– resulta colosal para la ciencia, dadas las semejanzas en la estructura de los microcircuitos neuronales entre ambos órganos. Sí, hay mucho del cerebro del hombre y de la mujer en el de la mosca de la fruta.
Sin embargo, lamenta el científico, la mayoría de descubrimientos de este calibre liderados por españoles son muy vistosos a ojos de los medios de comunicación pero, realmente, casi nunca se gestan en España. La mayoría de científicos ilustres como el de Cardona viven en un constante exilio. "En España se invierte sólo un 0,2% del PIB en financiar la investigación. Con la construcción de unos 5 kilómetros de autopista puedo fundar un centro de neurociencias [1 km son unos 11 millones, y se necesitarían entre 50 y 100 millones para un centro así]. La cantidad de dinero que hay aquí es enorme, pero no se invierte. Me cuesta entenderlo, porque las universidades españolas son muy fuertes. ¿Cómo es posible que tengamos una educación tan buena y luego haya un abismo? Te forman y luego te dicen: lárgate. Como decía mi abuela, 'mira si somos ricos que con lo que nos roban todavía vivimos bien'. Hay una riqueza enorme, pero uno se pregunta dónde acaba el dinero".
Captura de pantalla del software CATMAID, que muestra imágenes de microscopía electrónica, neuronas en 3D, diagramas de conexiones sinápticas, tabla y varios análisis relacionados con la investigación Imagen cedida
La actitud de los gobiernos españoles hacia la ciencia no es comparable con la de, por ejemplo, Estados Unidos. Cardona abrió su primer laboratorio en el Instituto de Neuroinformática del prestigioso Instituto Federal de Suiza (ETH) en Zúrich y luego se lo llevó al Howard Hughes Medical Institute, concretamente en su Janelia Research Campus de Virginia, donde consiguió una financiación a muy largo plazo para su proyecto de mapeo del cerebro de una larva de mosca de la fruta.
"Allí a uno le dan un contrato de siete años en el que tiene garantizados uno o dos millones de dólares anuales para investigación". Libertad creativa, confianza e inversión a largo plazo para un proyecto científico: una alfombra roja con la que irrumpir en cualquier universidad internacional para seguir haciendo ciencia. En España, por el contrario, "te ahogas con el papeleo" para investigar, y eso si hay presupuesto. Por suerte, su proyecto ha llegado a buen puerto, lo que ha supuesto un hito sin precedentes dentro de la neurociencia.
Una puerta a comprender el párkinson
Entender cómo se comportan las autovías y carreteras secundarias que conectan las innumerables metrópolis neuronales del cerebro de un insecto con una precisión nanométrica permite entender mejor, por analogía, la arquitectura de las redes neuronales de cerebros enteros, como el humano. Por eso, la investigación del equipo de Albert Cardona y colaboradores abre la puerta a desarrollar nuevos estudios pioneros –y, a la postre, a perfeccionar medicamentos y tratamientos– para luchar contra patologías como el párkinson, que afecta ya a 8,5 millones de personas en el mundo, o la del alzhéimer, cuyos fantasmas aterrorizan a 74 millones.
"Los principios generales son iguales en todos los cerebros", explica Cardona en relación a su larva. "En nuestro caso, por ejemplo, el lóbulo olfativo tiene un acceso privilegiado al cerebro porque hay menos sinapsis entre la nariz y la corteza cerebral. Circuitos con la misma estructura, e incluso los mismos genes, se encuentran en las larvas de la mosca de la fruta", asegura.
Se sabe que las causas del párkinson responden a una serie de problemas característicos de las neuronas que producen la dopamina. Sin este neurotransmisor, las células que controlan las funciones motoras no son capaces de enviar mensajes apropiados a los circuitos motores que estimulan a los músculos, lo que dificulta su control. "Existen unas proteínas mal plegadas que acaban destruyendo o alterando las células dopaminérgicas de la sustancia negra de nuestro cerebro, lo que provoca problemas de transición de una acción a otra y temblores. En esencia: un problema motor", añade Cardona.
Esta patología humana se ha conseguido replicar en el cerebro de la mosca de la fruta mediante la expresión genética de las mismas proteínas mal plegadas de las células dopaminérgicas humanas en las correspondientes de la mosca. "Cuando haces eso, te das cuenta de que el animal tiene temblores, le cuesta cambiar de una acción a otra; vamos, que logras el genotipo del párkinson. Hay algo intrínseco en la organización del cerebro del insecto que acaba haciendo que la respuesta sea análoga [a la de los seres humanos]".
"Estamos esperando los resultados, pero estoy seguro de que vamos a poder explicar por qué se dan los temblores y por qué se dificulta el cambio de acciones. Podremos entender la enfermedad a nivel estructural", asegura Albert Cardona, quien trabaja en la siguiente fase del proyecto junto a un postdoctorando español, el andaluz Pedro Gómez Gálvez. Esto será posible gracias al mapa tridimensional del cerebro de la larva de mosca. Un proyecto en el que el catalán lleva trabajando desde principios de 2012, cuando aún era miembro del Howard Hughes Medical Institute, donde se gestó la semilla de este proyecto. Una semilla en la que se han invertido, agárrense, más de 10 millones de dólares.
Larva de Drosophila melanogaster, desde su primer estadio donde mide tan sólo 0.5 milímetros hasta 2 días después cuando creció hasta los 2 mm de largo. Vive hasta los 5 días, luego hace el capullo y se pasa otros tantos días hasta que emerge la mosca adulta.
3.000 neuronas, 50 años, 10 millones
"En 2012 ya teníamos el volumen del sistema nervioso de la larva en imágenes. Tres años antes, yo había contribuido al diseño de un software que permitía a un microscopio electrónico tomar automáticamente cientos de miles de imágenes del cordón nervioso [la espina dorsal] del insecto. Lo que hicimos fue fijar sus proteínas con unos aldehídos, teñir las membranas celulares y algunos organelos con metales pesados, deshidratar el espécimen y embebirlo en resina epóxica. Lo metes en el horno a 60 grados durante tres días y acabas teniendo el equivalente a un insecto en ámbar que debes cortar con un cuchillo de diamante en miles de lonchas finas de 40 nanómetros. Todo eso se lleva al microscopio electrónico".
Después de llevar a cabo una paciente gesta propia de un orfebre, el equipo de Cardona tuvo que ensamblar toda la información mediante algoritmos, "de forma similar a como lo haría la función de panorama de tu teléfono móvil", para crear miles de fotomontajes en dos y luego tres dimensiones de todo el sistema nervioso de la larva, y luego diseñó "un programa parecido a Google Maps" para poder mapear sus neuronas y sinapsis. "Me encontré con un volumen gigante de más de 10.000 neuronas en todo su sistema nervioso, con 3.000 sólo en el cerebro. Trazar las neuronas e identificar sus sinapsis lleva unas 7-10 horas por cada una. Si haces números y añades las correcciones, te encuentras con 50 años de trabajo para completarlas todas". ¡50 años de trabajo para una sola persona para el cerebro de una larva de mosca! "Necesitábamos un equipo de diez científicos para poder hacerlo, por lo menos, en cinco años".
Tardaron once, y por los laboratorios de Cardona pasaron más de cuarenta estudiantes de doctorado y postdoctorado que reconstruyeron neuronas y sinapsis para revelar, la estructura de los circuitos, y luego analizarla a la luz de datos experimentales como estímulos sensoriales y sus correspondientes respuestas que se observaban en el comportamiento de de la larva.
"Cuando estableces el mapa, tienes toda la anatomía de las neuronas y conexiones. Juntas te dan el diagrama de conexiones, que es lo que se conoce como conectoma. Y una vez tienes el conectoma, puedes hacer el análisis completo de cómo se interpretan las señales que llegan de los sentidos: las neuronas fotorreceptoras, las gustativas, las olfativas o las propioceptivas. Todo eso se junta y luego sale del cerebro y baja por el equivalente de la espina dorsal para dirigir los circuitos motores que hacen que un animal se mueva, gire o ruede. La combinación de los diferentes sentidos entre sí y con la memoria es lo que permite interactuar con el medio ambiente y responder a lo que hay a tu alrededor".
Lo interesante del proyecto, resalta el científico, ha sido ver precisamente cómo se combinan los sistemas de memoria de los sentidos para articular las respuestas motoras. Como si se tratara de un híbrido entre la respuesta del perro de Pavlov y la magdalena de Proust, su investigación sugiere qué partes del cerebro hacen que si un animal huele algo delicioso, lo come y es nutritivo, cuando lo huela otra vez se anticipará y sabrá que que eso es un manjar. "El cerebro está montado encima de estos circuitos cortos en forma de circuitos más largos que lo que hacen es, entre otras cosas, modular a los primeros a través de los recuerdos. Aunque un animal huela algo delicioso, si se acuerda de que tenía un sabor terrible, el circuito se interrumpe porque la memoria interviene".
![Mapa tridimensional del cerebro de la larva de la mosca de la fruta](["https:\/\/s1.elespanol.com\/2023\/03\/23\/actualidad\/750685295_231869260_1706x992.jpg"])
Mapa tridimensional del cerebro de la larva de la mosca de la fruta
Toda esta literatura puede parecer simple o evidente, pero hasta ahora nunca se había descrito en un mapa tridimensional completo que comprendiese la acción-reacción de los estímulos motores, que es lo que abre, de nuevo, la posibilidad a comprender mejor el cerebro humano. "No buscamos tanto entender la estructura de nuestro cerebro entero, sino, conceptualmente, cómo se pueden combinar los sentidos entre sí y con la memoria y la percepción del estado interno de nuestro cuerpo, como cuando tienes hambre o sed. Queremos combinarlo y comprenderlo de forma efectiva para saber cómo se dirige el comportamiento".
El científico español recuerda que existe una limitación en las investigaciones neurocientíficas: no se puede estudiar el cerebro humano porque existe tanto un problema ético como uno práctico, ya que es demasiado grande como para analizarlo en detalle. Si el cerebro de una larva tiene sólo 3.000 neuronas y el equipo de Cardona ha tardado 11 años en estudiarlo al completo, una por una, con todas sus posibles ramificaciones, las 86.000 millones de neuronas humanas con las que soñaba poder mapear Ramón y Cajal requerirían una inmensidad de tiempo para ser estudiadas en toda su complejidad, al menos con la tecnología y conocimientos actuales, por lo que ni siquiera se atisba la posibilidad de aplicar las técnicas de este estudio al del órgano humano.
Lo más cercano, aduce el experto, es tratar de aplicar el mismo sistema exitoso en la larva al cerebro de un ratón, que es un millón de veces más complejo que el de la mosca, lo que requeriría a día de hoy una inversión de 10.000 millones de dólares, más que el PIB de muchos países. "Técnicamente es posible, pero ¿en qué hangar vas a poner cien microscopios gigantes, uno al lado del otro, y un plató de cien técnicos capaces de hacerlos funcionar para recoger datos, y un equipo de informáticos para ensamblarlos y analizarlos todos? Puede costar mucho, y sólo la toma de imágenes supone invertir unos 100 millones de dólares [diez veces más que su proyecto]. Llevan años queriendo conseguir los fondos, pero no es fácil".
Un posible Nobel (sin marca España)
No se puede descartar que un proyecto así pueda llevar a Cardona a ser el octavo español en alzarse con el galardón más prestigioso del mundo (los únicos científicos patrios en llevárselo fueron Santiago Ramón y Cajal en 1906 y Severo Ochoa en 1959). Al fin y al cabo, Sydney Brenner, también del Laboratorio de Biología Molecular de Cambridge, al que el propio Cardona conoció, se alzó con el Nobel de Fisiología o Medicina en 2002 por describir las 302 neuronas del gusano Caenorhabditis elegans. Diez veces menos de lo que ha conseguido el equipo del español.
"No se me había ocurrido", exclama entre risas al preguntarle si se ha planteado siquiera la posibilidad de recibir el Nobel. "No lo sé, pero a Brenner no le dieron el Nobel sólo por mapear las conexiones neuronales del cerebro de un gusano, sino porque creó herramientas, datos y, en conjunto, forjó una escuela que permitió a miles de laboratorios a hacer investigaciones que antes no eran posibles. Fue un cambio de paradigma".
Sin embargo, no se puede descartar que el trabajo del científico español siga la misma línea, ya que los únicos animales –sin contar el gusano de Brenner– cuyos sistemas nerviosos fueron mapeados antes que el de la larva de la mosca fueron el de otras dos larvas mucho más simples que tenían uno 177 neuronas (un poliqueto) y el otro unas 1.500 (una ascidia), y ambas se mapearon gracias al software desarrollado por Cardona. Incluso el remapeado moderno del gusano redondo de Brenner se hizo también con su software.
Las aplicaciones de este descubrimiento no sólo pueden ayudar a la ciencia a comprender mejor la causa-efecto de las patologías neurodegenerativas ya mencionadas y a multiplicar el impacto de todos los estudios previos que se han hecho con este animal, sino que puede lograr que expertos en robótica diseñen redes artificiales energéticamente más eficientes.
"El cerebro de la larva tiene una eficiencia muy grande que les interesa para hacer la Inteligencia Artificial menos costosa y más precisa. La otra característica que les interesa es la robustez. Tú a este animal lo puedes herir y va a seguir funcionando. Los sistemas biológicos se degradan gradualmente, pero si tú a un ordenador le arrancas una pieza deja de funcionar por completo. En cambio, un cerebro puede ver deterioradas sus operaciones pero sigue operando". Todo esto, traducido a equipamiento informático, significa que los conocimientos sobre la operatividad del cerebro se podrían utilizar también para diseñar redes informáticas más robustas y resistentes a errores.
Albert Cardona en su despacho
Su proyecto es muy reconocido internacionalmente e incluso tiene en potencial, quién sabe, de aspirar al Nobel, pero nunca contará, lamentablemente, con la 'marca España'. "Me cuesta entender esta situación, porque las universidades de nuestro país son potentísimas. Mi educación en la de Barcelona [Cardona tiene un grado en Biología y doctorado en Biología del Desarrollo] fue excelente. He estado en Zúrich, en la New York University, en el Instituto Max Planck de Dresden... y puedo decir que la educación que recibí en Cataluña fue excelente".
Sin embargo, cuando fue a la UCLA, en Los Ángeles, conoció a su director postdoctoral, Volker Hartenstein, del que aprendió todo sobre el cerebro de la mosca. "Curiosamente, su director de tesis también era un español que trabajaba en Alemania, José Campos Ortega. ¿Cómo es posible? Es generación tras generación. En España no tenemos oportunidades. Incluso cuando sacaron, hace 20 años, las becas Ramón y Cajal para que los investigadores se incorporaran al CSIC o a las universidades, se hizo a costa de reemplazar el programa de financiación anterior. No se solucionó el problema. Desde fuera todo esto se ve... confuso".
Aunque no quiere dejar pulsada una nota trágica, señala: "Si quieres hacer investigaición a cierto nivel tienes que irte. Me sabe mal decir esto, porque hay muchos investigadores que se quedan en España y hacen lo que pueden, y lo hacen muy bien, pero el precio que pagan es absurdo. La tontería de que la financiación sea a muy corto plazo, limitada, papeleo que les hace perder mucho tiempo... es una lástima, porque son buenos y no les dan una verdadera oportunidad. Cuando sales, te das cuenta de que vives en otro mundo. Por eso estoy fuera".
