Diseñan una proteína para combatir el cáncer y regenerar las neuronas

Un equipo dirigido por la bioingeniera de la Universidad de Stanford y presidenta del departamento, Jennifer Cochran, diseñado una proteína para combatir el cáncer y regenerar las neuronas, según publican en la revista 'Proceedings of National Academy of Sciences'.

Los pulmones, huesos, vasos sanguíneos y otros órganos principales están formados por células, y una forma en que nuestros cuerpos nos mantienen saludables es mediante el uso de mensajeros de proteínas conocidos como ligandos que se unen a los receptores en las superficies de las células para regular nuestros procesos biológicos. Cuando esos mensajes se confunden, puede enfermarnos con una serie de enfermedades diferentes.

El equipo investigador ha ajustado un ligando de maneras ligeramente diferentes para producir dos resultados sorprendentemente diferentes. Un conjunto de alteraciones causó la regeneración de las células neuronales, mientras que diferentes ajustes a la misma proteína inhibieron el crecimiento del tumor pulmonar.

Los experimentos del equipo se realizaron en células de ratas y humanos o en ratones que modelan enfermedades reales y aún están lejos de ser probadas en humanos. Pero los resultados muestran cómo los científicos se están volviendo cada vez más expertos en manipular los mecanismos de control basados en proteínas del cuerpo para ayudar a los órganos vitales a curarse.

"Es de esperar que estas proteínas se puedan usar algún día para tratar enfermedades neurodegenerativas, así como cánceres y otros trastornos como la osteoporosis y la aterosclerosis", señala Cochran.

Su laboratorio estudia cómo los ligandos y los receptores trabajan juntos para enviar mensajes a las células, y cómo estas interacciones se pueden diseñar para crear potentes agentes terapéuticos. La forma es el concepto fundamental.

Como todas las proteínas, los ligandos y los receptores están formados por muchos aminoácidos diferentes unidos como perlas y plegados en formas tridimensionales distintas. Un ligando con la forma correcta se ajusta a su receptor correspondiente como una llave se ajusta a una cerradura.

Mediante el uso de técnicas sofisticadas de ingeniería molecular, los investigadores pueden cambiar la línea de aminoácidos en un ligando, esencialmente haciendo millones de claves que luego seleccionan para ver qué podría desbloquear su receptor correspondiente de alguna manera deseable.

Una clave que se ajusta mejor y activa la cerradura de manera más eficiente, los científicos lo llaman superagonista, podría transmitir mensajes que indiquen a las células que crezcan de manera más robusta. La bioingeniería también se puede utilizar para convertir ligandos en antagonistas, claves que también se ajustan al bloqueo del receptor, pero de una manera que bloquea la señal y, por lo tanto, podría retrasar una función como el crecimiento celular.

El año pasado, Cochran colaboró con el investigador de cáncer de UC San Francisco, Alejandro Sweet-Cordero, para publicar un artículo que muestra cómo una versión de ingeniería de la proteína receptora CNTFR ayudó a detener el crecimiento de tumores pulmonares en roedores.

Los nuevos experimentos se basan en ese trabajo cuando un equipo de investigación dirigido por el estudiante graduado Jun Kim diseñó el ligando conocido como CLCF1 que se une con el receptor CNTFR. Al hacer un conjunto de alteraciones de aminoácidos en CLCF1, Kim convirtió ese ligando en un superagonista.

Cuando agregaron este superagonista a un cultivo de tejidos de células neuronales lesionadas, el CLCF1 diseñado aumentó las señales de mensajes que promueven el crecimiento de los axones, las fibras que transmiten los impulsos nerviosos, lo que sugiere que este ligando modificado estaba alentando a las neuronas heridas a regenerarse.

Por el contrario, Kim y sus colegas investigadores demostraron que, al introducir algunas modificaciones adicionales de aminoácidos en CLCF1, podrían convertir este ligando en un potente antagonista que podría inhibir el crecimiento de tumores pulmonares en ratones, lo que sugiere un posible uso medicinal diferente para esta variante de la molécula.

Cochran ha pasado su carrera desarrollando nuevas proteínas diseñadas como candidatos terapéuticos para aplicaciones de oncología y medicina regenerativa. Varias de las moléculas descubiertas en su laboratorio han avanzado hacia el desarrollo preclínico temprano y tardío, con su tratamiento terapéutico más avanzado, un tratamiento para el cáncer de ovario y riñón, ahora en ensayos en humanos. Es optimista de que los ligandos y receptores diseñados continuarán demostrando ser una clase prometedora de medicamentos para combatir enfermedades y mantener la salud.

"Hace tiempo que me fascina la forma en que las proteínas funcionan como máquinas moleculares de la naturaleza y cómo las herramientas de ingeniería nos permiten dar forma a la estructura y la función de la proteína con la creatividad de un artista, en este caso utilizando aminoácidos como nuestra paleta", señala.