El misterioso origen de la esquizofrenia

Si mira alrededor y cuenta 100 personas, es muy probable que al menos una de ellas sea esquizofrénica. Puede no parecerle demasiado, pero eso significa que, sólo en España, hay unos 500.000 afectados por la enfermedad. Lo curioso, y lo grave, es que para diagnosticarla los médicos únicamente pueden basarse en los síntomas, porque en última instancia se desconoce qué es lo que la provoca, el mecanismo que lleva a su aparición. Ahora, una nueva hipótesis cobra fuerza: al menos en algunos casos podría estar causada por las propias defensas, que durante la adolescencia exacerban lo que se conoce como poda neuronal, el proceso por el que se refina nuestro cableado neuronal.

Desde hace tiempo se admite que parte del riesgo de la esquizofrenia depende del ambiente. Algunos factores que favorecen su aparición parecen ser ciertas complicaciones durante el parto, traumas psicológicos durante la niñez o el consumo de cannabis. Pero cuando se hacían estudios con gemelos se veía que mucha parte de ese riesgo también era genético, venía especificado desde el origen. El problema fue encontrar qué cambios aumentaban esa probabilidad. Los primeros estudios que los buscaron fueron decepcionantes: aparecían numerosas variantes, pero apenas se repetían cuando se volvían a buscar, y no se hallaba un mecanismo que explicara el porqué de la asociación.

Anomalías en el cerebro de familias de esquizofrenicos. Aysenil Belger

Las cosas empezaron a cambiar en el año 2014. En aquel entonces se publicó en Nature el mayor estudio hasta la fecha, con más de 150.000 personas. "Se encontraron 108 regiones del genoma que parecían estar consistentemente asociadas con el riesgo de esquizofrenia", comenta el doctor Benedicto Crespo Facorro, catedrático de psiquiatría en la universidad de Cantabria, investigador en el instituto IDIVAL y la red CIBERSAM y uno de los firmantes del trabajo. El impresionante número de muestras otorgaba confianza a que los resultados fueran más fiables que los anteriores.

Entre otras cosas, en el trabajo destacaban dos observaciones, además entrelazadas: por una parte había muchos genes relacionados con la inmunidad; por otra, la región más asociada con la enfermedad estaba en la llamada región del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, por sus siglas en inglés), una parte crucial en nuestro sistema de defensa.

La región MHC es casi motivo de mofa entre los genetistas. Es un lugar del genoma tan amplio y complejo que les hace desear encontrar asociaciones prácticamente en cualquier lugar que no sea justamente allí. La parte fundamental de la región permite construir una suerte de escaparate, un conjunto de proteínas que recogen y muestran sustancias propias y extrañas, indicando a las defensas cuándo deben atacar. Pero en un lateral de esa zona del ADN hay una franja diferente, una parte que contiene la información de lo que se conoce como el sistema del complemento.

El complemento es un conjunto de proteínas que, activadas en forma de cascada, suponen una herramienta crucial en nuestra inmunidad innata, esa con la que ya nacemos. En esa zona estaban los cambios que mostraban la mayor asociación. Y los investigadores (Crespo Facorro incluido dentro de un gran consorcio internacional), a pesar de la dificultad, decidieron seguir por ahí: comprobar si eso era cierto y qué era lo que esos cambios en el complemento hacían para aumentar el riesgo de esquizofrenia.

A través de la poda neuronal se destruyen conexiones neuronales para optimizar el funcionamiento del cerebro

Lo que vieron fue que, efectivamente, variaciones en una parte de esa región se asociaban con fuerza a la enfermedad. Esa zona, la llamada C4, aparecía además en mayor cantidad en los cerebros de los enfermos. ¿Pero qué era lo que hacía para provocar la enfermedad? "Había una hipótesis", comenta Crespo Facorro. "El sistema del complemento se había asociado con la llamada poda neuronal, un proceso que empieza en la infancia tardía y se prolonga durante la adolescencia, y por el cual se destruyen conexiones neuronales para optimizar el funcionamiento del cerebro". De la misma forma que participa para eliminar enemigos patógenos, el complemento parecía influir también en la eliminación de sinapsis. Y C4 lo hace. Los investigadores vieron que, si los ratones carecen de él, la poda neuronal se reduce considerablemente en ellos.

La poda neuronal

De todo ello establecen sus conclusiones: ciertas variaciones en el complemento provocan un exceso de poda en las conexiones de las neuronas, favoreciendo la aparición de los síntomas de esquizofrenia. Dos hechos concuerdan con la teoría: uno es que, como comenta Crespo Facorro, "apenas existen niños enfermos, la enfermedad suele aparecer más tarde", justamente cuando el proceso de eliminación de las sinapsis es más evidente. Otro es que los enfermos suelen tener un menor volumen en ciertas zonas cerebrales, precisamente aquellas en las que la poda es más intensa durante la adolescencia.

¿Cuál es la importancia del avance? ¿A cuántos enfermos explicaría? "No podemos saberlo aún", comenta Crespo Facorro. "Lo que llamamos esquizofrenia es una enfermedad muy heterogénea, con muchas variantes que pueden influir en ella. En el futuro veremos si este es un mecanismo central o no. Podría serlo, y muchas vías y factores diferentes podrían converger aquí, pero es pronto para decirlo".

Lo que sí marca este trabajo es una base para lo que pueda venir. Aunque ya existían algunos genes y mecanismos candidatos, "ésta es la primera vez que desde un gran estudio de rastreo genético se ha llegado a conocer el modo en que variaciones de un gen aumentan el riesgo de la enfermedad. Están cerca de salir nuevos trabajos similares con muchos más datos, y ésta es la manera de explorarlos". En el fondo, una esperanza: que una vez hallados los mecanismos puedan tratarse no solo los síntomas, sino también sus causas.

La esquizofrenia no existe

Un reciente artículo de opinión en la revista BMJ resumía una corriente de pensamiento cada vez más extendida: que la esquizofrenia no existe como tal. Es simplemente el nombre genérico y ya estigmatizado que se aplica a un conjunto de trastornos diferentes que, por distintas razones, provocan síntomas parecidos.

Aunque pueden asociarse otros problemas, el rasgo más característico de los enfermos esquizofrénicos es la presencia de alteraciones psicóticas, como las conocidas alucinaciones auditivas en forma de voces interiores. Pero eso da lugar a problemas en el diagnóstico, porque los esquizofrénicos son solo el 30% de las personas que padecen o han padecido trastornos psicóticos. Así define el problema el psiquiatra holandés Jim van Os en su artículo de opinión: "Las categorías que usamos no representan diagnósticos de enfermedades concretas, porque estas todavía no las conocemos; más bien describen cómo se pueden agrupar los síntomas para así permitirnos clasificar a los pacientes".

Las categorías que usamos no representan diagnósticos de enfermedades concretas

Esta elegante solución permite a los médicos decir, por ejemplo: "Tú tienes síntomas de psicosis y manía, y te clasificamos dentro de un desorden esquizoafectivo'. Si tus síntomas psicóticos desaparecen, entonces te podemos reclasificar como un trastorno bipolar. Si, por otro lado, tus síntomas de manía desaparecen y tu psicosis se vuelve crónica, podemos rediagnosticarlo como esquizofrenia", añade el autor.

"Así es como nuestro sistema de clasificación funciona. No sabemos lo suficiente como para diagnosticar enfermedades reales, por eso usamos un sistema de clasificación basado en síntomas", concluye.

Benedicto Crespo Facorro se muestra de acuerdo con este diagnóstico de la situación. Además, está el problema de la estigmatización que supone el calificativo esquizofrénico: "En la consulta tengo pacientes y familiares de pacientes que se enfadan cuando se enteran del diagnóstico, pero el hospital exige asignar un nombre a su trastorno", asegura. "Y ese nombre proviene muchas veces de criterios arbitrarios, como la duración de un episodio psicótico".

Además, "es cierto que muchos pacientes calificados como esquizofrénicos tienen un pronóstico complicado, pero hay variabilidad. Por ejemplo, no todos presentan deterioro cognitivo con el tiempo, uno de los problemas más invalidantes, por la ausencia de tratamientos efectivos. Es decir, su evolución no está completamente determinada por el nombre que le ponemos al diagnóstico". De ahí la necesidad de comprender mejor los mecanismos que subyacen. Porque, en muchos casos, concluye el psiquiatra, se está "llamando de la misma forma a fenómenos biológicos completamente distintos”.