2022: el año de la llegada de una nueva generación de fármacos contra el alzhéimer

El pasado 16 de diciembre, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) rechazaba aprobar el medicamento Aduhelm, desarrollado por la compañía Biogen, alegando que sus beneficios no superan sus riesgos. Su conclusión, opuesta a la de su homóloga norteamericana, no sorprendió a los neurólogos. Sin embargo, este fármaco marca el camino a una vía de tratar la enfermedad de Alzheimer que 2022 puede elevar a los altares… o enterrar definitivamente.

Aducanumab, el nombre no comercial del medicamento, ha sido el primero de una larga serie de fármacos encaminados a destruir la acumulación de placas de beta amiloide en las neuronas, el signo más distintivo de esta devastadora enfermedad neurodegenerativa, en llegar a la fase final de aprobación.

Muchos otros quedaron atrás en los últimos años: solanezumab, bapineuzumab, crenezumab, ponezumab… El sufijo -mab indica que son anticuerpos monoclonales, terapias que se encaminan a determinados biomarcadores, distintivos moleculares de la enfermedad, y cuya administración es por lo general intravenosa.

Aducanumab parecía seguir el mismo camino que su predecesores y un comité de la FDA, la agencia reguladora estadounidense, desaconsejó su aprobación a finales de 2019: aunque lograba destruir la acumulación de la proteína beta amiloide, esto no parecía frenar el deterioro cognitivo de los pacientes.

Datos adicionales presentados por Biogen llevaron a una aprobación condicional, no exenta de polémica: tres miembros del comité de expertos renunciaron tras la luz verde de la agencia. La farmacéutica tiene cerca de una década para mostrar que su medicamento es eficaz en pacientes de la calle.

Muchos especialistas ven una insensatez en esto: ¿cómo va a ser mejor en estos pacientes, con una mayor variedad de características de salud, que en los participantes del ensayo clínico, que han sido seleccionados específicamente para que ningún condicionante altere los resultados del fármaco?

Además, frente a la transparencia con que se llevó a cabo todo el proceso desde el principio, las decisiones finales han estado envueltas en oscurantismo. Pocos pensaban que la EMA, más conservadora, fuera a ser tan indulgente con el fármaco, y así ha sido.

Nueva generación de fármacos anti Alzhéimer

Algunos expertos ven el caso Aduhelm como una 'prueba de concepto', que permitirá a los médicos familiarizarse con un nuevo tipo de medicamentos contra el Alzhéimer muy distintos de los utilizados hasta ahora y que revolucionarán el tratamiento de la enfermedad, tanto por la vía utilizada (intravenosa) como por la medición de la evolución del paciente. Y los próximos meses serán cruciales.

Eli Lilly, una de las farmacéuticas más punteras en el desarrollo de estos fármacos, tiene previsto aprobar donanemab para fases tempranas de la enfermedad en este 2022. El ensayo clínico en fase III (previo a la autorización) comenzó en 2020 y tiene previsto durar hasta 2025, pero la designación de este tratamiento como terapia avanzada por parte de la FDA permitirá adelantar su autorización. Esta designación se da a medicamentos prometedores que vienen a cubrir necesidades de salud no cubiertas, facilitando la gestión del procedimiento aprobatorio.

También están avanzados gantenerumab, de Roche, y lecanemab, de Biogen y Eisai. Ambas terapias tienen previsto ofrecer los primeros resultados de su fase III en el último trimestre del año. En ambos, por cierto, juega un papel crucial España, con más de una decena de centros testando el fármaco, uno de los países que más participantes aporta, al nivel de Reino Unido o Japón.

Aunque menos adelantado en su desarrollo, también es previsible que se conozcan nuevos datos de ALZ-801, un tratamiento oral basado en la presencia del gen APOE4, un biomarcador de la enfermedad: está presente en hasta el 80% de los casos de origen tardío, es decir, después de los 65 años.

Dos décadas de sequía

El tratamiento del Alzhéimer no ha variado en las dos últimas décadas: el último medicamento aprobado, la memantina, fue autorizado en Europa en 2002. Sin embargo, el conocimiento del envejecimiento, en general, y de la enfermedad, en particular, ha avanzado enormemente, por lo que sería erróneo considerar como perdidos todos estos años.

Buena prueba de ello es que, más allá de los fármacos dirigidos a la beta amiloide, están surgiendo diferentes tipos de estrategias basadas en comprender cómo envejece el cuerpo y, con él, el cerebro.

Entre ellas destaca la de la investigadora española Ana María Cuervo, que trabaja en la Escuela de Medicina Albert Einstein de Nueva York. Su equipo presentó la pasada primavera datos de CA, una novedosa terapia que, en ratones, lograba revertir los síntomas clave de la enfermedad.

Se basa en un mecanismo de limpieza celular, la autofagia mediada por chaperonas, que va perdiendo eficacia con el paso del tiempo. Se piensa que ese deterioro está asociado al envejecimiento.

El fármaco de Cuervo restaura una proteína clave, LAMP2A, en la superficie de los lisosomas, orgánulos de las células encargados de la autofagia, lo que permite a las chaperonas, que son quienes transportan esos residuos a las 'plantas de reciclaje', aumentar su efectividad e impedir la acumulación de 'basura' en el cuerpo.

Queda mucho para que este fármaco, de pasar todas las fases de ensayo en humanos, llegue a ser un tratamiento estandarizado. Sin embargo, da idea del potencial investigador contra una de las enfermedades más devastadoras: cada año se diagnostican 40.000 nuevos casos de Alzhéimer en España, viven con ello unas 800.000 personas y el coste del tratamiento alcanza el 1,5% del Producto Interior Bruto.