La lectura completa del genoma abre la puerta a la cura de múltiples enfermedades

Si hay algo que une a estas enfermedades, aparte de su muy baja frecuencia, es que tienen, en su mayoría, un origen genético. Así ocurre en el 80% de los casos pero solo se conoce el gen implicado en aproximadamente la mitad. Una serie de estudios publicados este jueves en la revista Science puede cambiar este panorama.

Hace 21 años, el Proyecto Genoma Humano anunció la secuenciación completa del ADN de una persona. Fue una carrera que comenzó en 1990 y tardó 11 años en materializarse. El genoma publicado en febrero de 2001 "fue un primer borrador", explica Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología, perteneciente al CSIC.

"En realidad tenía muchos fallos, no estaba ensamblado del todo". En 2003 se publicó una revisión y actualización. Esa "es la fecha que deberíamos usar, pero tampoco se solucionaron todos los problemas y se ha continuado revisando la información. De hecho, el genoma que utilizamos hoy como referencia viene de 2013, de la última gran actualización".

A ese genoma de referencia se le conoce como GRCh38, pero este jueves quedó anticuado. Un consorcio de más de un centenar de investigadores liderados por Adam Phillippy, del National Human Genome Research Institute, ha publicado la primera secuenciación completa de un genoma humano, llenando todos los huecos que había hasta el momento y que suponían un 8% del total de nuestra información genética.

Esto no había preocupado mucho a los investigadores, pues pensaban que se trataba de 'basura genética', partes del ADN en las que no había genes, es decir, que no contenían la información para generar proteínas. Y las proteínas son las que marcan la diferencia entre la salud y la enfermedad, por lo que los genes –que solo suponen el 2% de todo el genoma– se llevaron toda la atención.

El ingenio y mejores máquinas de secuenciación han permitido revelar ahora todas esas zonas oscuras (que hoy se sabe que cumplen funciones) y, oh sorpresa, se han encontrado nada menos que 115 nuevos genes "que no conocíamos ni teníamos ni idea de para qué sirven", confiesa Montoliu, uno de los mayores expertos en genética de España y presidente de Arrige, asociación internacional que busca una investigación en edición genética éticamente responsable.

Más de cien nuevos genes

"Un problema que tenemos los que nos dedicamos al diagnóstico genético", explica el científico, "es que hay pacientes con una patología y no logramos dar con ninguna mutación, son enfermedades que existen pero no son diagnosticadas porque no hemos encontrado la causa. Ampliando el universo de búsqueda, es posible que muchas familias puedan beneficiarse de este nuevo conocimiento".

El genoma humano completo (codificado con las siglas T2T-CHM13) no se trata solo de una curiosidad científica. A estos 115 genes se les suma el hallazgo de dos millones de variantes del genoma que no se conocían, de las que 622 ocurren en genes relevantes en la medicina, es decir, en aquellos de los que se conoce su papel en la salud.

En total, se han añadido unos 200 millones de nucleótidos a los 3.000 ya conocidos. La mayoría de las nuevas secuencias se componen de elementos repetidos un incontable número de veces, tantas que las máquinas de secuenciación tradicionales no eran capaces de saber cuándo empezaban y cuándo terminaban.

La incorporación de nuevas tecnologías, máquinas capaces de secuenciar hasta un millón de nucleótidos, ha permitido incorporar estas zonas y, con ello, descubrir nuevas regiones del genoma hasta ahora desconocidas y que solo seremos conscientes de su importancia con el paso de los años.

Porque el trabajo de los científicos que, como Montoliu, se dedican a detectar cuáles de estas combinaciones de moléculas afectan a una enfermedad específica, necesita algo más que un único genoma.

El 'racismo' del genoma

Existen varios repositorios de genomas en el mundo, a donde acuden los investigadores para comprobar posibles mutaciones. Son dos de ellos, de la Universidad de California en Santa Cruz y el del National Human Genome Research Institute (perteneciente a la agencia pública de investigación sanitaria de Estados Unidos), los que han logrado este hito, pero hay más, y eso es fundamental.

El panorama de la secuenciación se ha ido enriqueciendo en los últimos años con genomas de otras partes del mundo, introduciendo las variaciones poblacionales. Y es que el primer genoma humano era anglosajón blanco, y durante bastante tiempo no se cayó en la cuenta de que las diferencias en varias secuencias no se debían a mutaciones perjudiciales, sino a rasgos genéticos característicos en otras poblaciones.

Esta cuestión es especialmente sangrante en el caso de África. Dentro de las poblaciones negras hay mucha mayor variabilidad genética que entre ellas y el resto de la población mundial. Sin embargo, apenas hay genomas africanos secuenciados. Iniciativas recientes como el African Genome Variation Project son cruciales para desvelar esas otras zonas oscuras del genoma.

De hecho, los responsables de este estudio ya han anunciado su continuidad en el Human Pangenome Reference Consortium, que busca superar los sesgos actuales en la investigación del genoma. En España, en 2017, el equipo el investigador Joaquín Dopazo publicó un estudio sobre la variación genética de la población española.

Montoliu está esperando a que los repositorios de genomas incorporen ya esos 200 millones de nucleótidos nuevos a sus bases de datos para profundizar en su línea de investigación, el albinismo, del que ya se han descubierto 22 genes que juegan un papel.

También espera a la publicación del análisis genómico completo, por separado, del cromosoma Y, la zona oscura que falta de esta secuenciación total del genoma. Este cromosoma se incorporó tardíamente al estudio porque se utilizó una línea celular que solo contuviera genes maternos (cada célula, exceptuando las sexuales, tiene la información genética por duplicado producto de la herencia de los dos progenitores), por lo que Y se quedó fuera y hubo que recurrir a otra fuente. La secuenciación ya se ha realizado pero el análisis todavía tardará un tiempo en ser publicado.

A partir de hoy comienza una nueva carrera. Como en un videojuego de rol, el mapa se ha ampliado, iluminando zonas oscuras. A medida que nos acerquemos a esas áreas veremos nuevos objetos que utilizar para lograr nuestras metas pero también nuevos acertijos, nuevos rompecabezas y peligros desconocidos. Nuevos caminos se han abierto y gran cantidad de investigadores están ansiosos por recorrerlos.