Una novedosa terapia genética logra reducir el colesterol sin necesidad de alterar el ADN

Investigadores del Instituto San Raffaele Telethon de Terapia Génica en Milán (Italia) han logrado reducir a la mitad la concentración del colesterol circulante en la sangre de ratones de laboratorio con una única intervención terapéutica. Mediante una tecnología de edición genética basada en CRISPR-Cas, explican en un artículo publicado en la revista Nature, han logrado silenciar la expresión del gen PCSK9. Los niveles de colesterol se mantuvieron así reducidos hasta un año después del tratamiento.

"El gen PCSK9 es una diana atractiva para controlar el nivel de colesterol en sangre, cuyas concentraciones elevadas incrementan significativamente el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares, como la aterosclerosis, que pueden llevar a producir un ataque de corazón o un infarto de miocardio", explica Lluís Montoliu, investigador en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) y en el CIBERER-ISCIII, en declaraciones a Science Media Centre. "La proteína PCSK9 promueve la degradación del receptor de las lipoproteínas de baja densidad (LDL, en sus siglas en inglés)".

Estas LDL, que transportan el colesterol en la sangre, corresponden al conocido como 'colesterol malo', en contraposición al HDL que lo retira de las paredes arteriales. "El receptor de las LDL se encuentra en las células del hígado. En ausencia de PCSK9 aumenta la cantidad de receptor de LDL (que ya no es degradado) y, por consiguiente, es capaz de retirar de la sangre más LDL circulantes, lo cual acaba resultando en una disminución notoria del colesterol en sangre", aclara Montoliu.

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Aunque originalmente se desarrolló para 'cortar' secuencias genéticas, CRISPR-Cas ha permitido crear las herramientas de edición epigenética. No alteran el ADN, sino que se unen a secuencias concretas del genoma para alterar la expresión de genes colindantes. "De los tres tipos de editores epigenéticos que han usado estos investigadores (dCas9, TALE y ZFP), los que les han funcionado mejor han sido los ZFP, con los cuales han realizado la mayoría de sus experimentos", señala Montoliu.

Los editores epigenéticos fueron administrados mediante nanopartículas lipídicas, como las que encapsulan el ARN mensajero en las vacunas contra la Covid de Moderna y de Pfizer/BioNTech, e intervinieron en las células hepáticas, donde se expresa el gen PCSK9 que querían silenciar. "Esta propuesta terapéutica innovadora no altera el genoma sino solamente el funcionamiento de los genes y esta es su gran ventaja frente a otros tratamientos similares", celebra el investigador.

Sin embargo, el ensayo dirigido por Angelo Lombardo es un estudio preclínico con modelos animales, que deberá dar paso a otros estudios en macacos y al correspondiente ensayo clínico para valorar si el éxito terapéutico obtenido ahora en ratones puede reproducirse. Las siguientes fases deben pasar primero por probar el tratamiento en primates no humanos, y en caso de resultar exitoso, plantear un ensayo con pacientes bajo las condiciones requeridas de "seguridad y eficacia". 

Montoliu recuerda que otros enfoques terapéuticos sí han usado CRISPR-Cas para modificar el ADN, interrumpiendo el procesamiento normal del colesterol. Esta terapia ya está siendo evaluada en ensayos clínicos en pacientes con hipercolesterolemia familiar, tras haber sido validadas en animales. "Sin embargo, han ocurrido algunos problemas que suscitan dudas sobre la seguridad de estos tratamientos", advierte. "Dos de diez pacientes tratados sufrieron un ataque al corazón. Uno de ellos murió".

Por este motivo, "resulta prometedor descubrir que existen otras maneras de inactivar el gen PCSK9 que no requieren la modificación del ADN", celebra el investigador. "Esta es la apuesta principal de este nuevo estudio que usa editores epigenéticos ZFP, aunque los resultados exitosos solamente se han demostrado, de momento, en ratones. Estos experimentos deberán ahora validarse en macacos y finalmente, si todo lo anterior está bien, en pacientes", concluye.